RELAJANTES MUSCULARES CENTRALES

RELAJANTES MUSCULARES CENTRALES
 
   En este capítulo nos referiremos  a  drogas usadas en psiquiatría con la intención de corregir los efectos neurológicos, con predominio de extrapiramidales, síndrome parkinsoniano, distonías agudas, acatisia,  que se pueden presentar como consecuencia del uso de psicofármacos, principalmente antipsicóticos.
 
Vamos a considerar antiparkinsonianos, antihistamínicos, y otros anticolinérgicos.  Se trata de fármacos que bloquean a los receptores  colinérgicos centrales muscarínicos. Fueron las drogas más eficaces para tratar  la enfermedad de Parkinson durante más de un siglo, aún tienen utilidad en muchos de estos pacientes. Algunos antihistamínicos como la difenhidramina, poseen propiedades anticolinérgicas centrales, son bien tolerados especialmente por los pacien­tes ancianos,  pueden usarse en substitución de los anticolinérgicos antiparkinsonianos (Bianchine J. 1986). El manejo adecuado de los efectos colaterales es esencial para el bienestar del paciente, así como para su la adherencia al tratamiento neuroléptico.

ANTICOLINÉRGICOS ANTIPARKINSONIANOS:

    DEFINICIÓN:

    Son fármacos útiles para aliviar el parkinsonismo producido por NL (Velasco M.A. Álvarez G. J. 1987). El síndrome parkinsoniano es desde el punto de vista sintomático idéntico al parkinsonismo idiopático y responde a medicación antiparkinsoniana. En ocasiones puede hacerse una prueba diagnóstica terapéutica, porque las reacciones distónicas agudas responden en minutos a la administración parenteral de estos agentes.

    Los anticolinérgicos naturales como la atropina y la escopolamina son alcaloides de las solanáceas;  la atropa belladona, escopolamina de Hioscinus niger o de scopola carnicola.
 
    HISTORIA:

    El tratamiento de la enfermedad de Parkinson durante mucho tiempo fue a base de alcaloides de la belladona (atropina, escopolamina), después de la segunda guerra mundial fueron incorporados los fármacos anticolinérgicos sintéticos de acción central, estos parecen ser más efectivos contra el temblor y la rigidez.

    FARMACOCINÉTICA:

    Se ha encontrado variación marcada en los niveles séricos de anticolinérgicos entre pacientes que recibían la misma dosis (Tune L. 1982). La absorción es buena por vía oral y por vía parenteral. Los alcaloides naturales se absorben por VO, conjuntivas, piel.

    Los agentes anticolinérgicos cruzan con facilidad la barrera hematoencefálica, esto permite alcanzar la substancia nigra donde está el desequilibrio del SNC.

    Al atravesar la barrera hematoencefálica  bloquean los receptores muscarínicos del encéfalo. Los compuestos terciarios atraviesan mejor esta barrera.

    La vida media de benztropina y biperideno es de 4 a 8 horas, el inicio de los efectos es a la hora, el máximo entre dos y cuatro horas, con una duración de 6 a 10 horas. El trihexifenidil tiene una vida media de 3 a 4 horas, se inicia en menos de una hora, con un máximo entre 2 y 3 horas, con una duración de 6 a 12 horas (book Google).

    Fármacodinámica. Mecanismos de acción:

    Se cree que los ACAP ejercen su efecto terapéutico inhibiendo a las neuronas colinérgicas estriatales. No incrementan consistentemente la hipersensibilidad a los agonistas de la dopamina. El tratamiento prolongado con ACAP podría inducir hipersensibilidad de los receptores de ace­tilcolina (Gardos G. and Cole J. 1983). Se dice que los neurolépticos alteran las proporciones de dopamina/acetilcolina, y que los ACAP tienden a recuperar este equilibrio, lo que determina el efecto positivo sobre las manifestaciones extrapiramidales; es importante que la serotonina también tiene una participación destacada en estos fenómenos.

    La sobre-estimulación de vías excitatorias colinérgicas tiene como resultado temblor y rigidez muscular, los anticolinérgicos se oponen al efecto de la acetilcolina.

    Los antiparkinsonianos tienen además del efecto anticolinérgico,  efectos noradrenérgicos y dopaminérgicos, lo que confiere a dosis elevadas propiedades euforizantes y distorsionadoras de la percepción. La dependencia de antiparkinsonianos se relacionaría con una regulación hacia el alza de la sensibilidad de los receptores colinérgicos postsinápticos, además aumento de su densidad (Soler Insa P.).

    La atropina ejerce su acción a través de un antagonismo competitivo con la acetilcolina y otros antagonistas colinérgicos en los receptores muscarínicos. www.med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/.../cap8_anticol.pdf

INTERACCIONES:
 
Se puede producir psicosis de tipo atropínico, por la suma de los efectos anticolinérgicos de los ACAP con los efectos anticolinérgicos de los antipsicóticos.

   Con los IMAO se potencian los efectos de los ACAP, pueden aparecer fenómenos de excitabilidad e hipotensión graves, así como se produce disminución del metabolismo hepático (Bueno J et al. 1985).

   Se ha informado de un descenso en los niveles plasmáticos de clorpromazina y haloperidol, por el tratamiento con benztropina, trihexifenidil y orfenadrina (Gautier J. et al. 1977 citado por Bueno J. et al. 1980).

    Con alcohol y otros depresores del SNC se intensifican los efectos depresores. Con amantadina y antihistamínicos se intensifican los efectos depresores al igual que con las fenotiazinas. Los antidepresivos tricíclicos reducen la absorción y disminuyen el efecto terapéutico de los anticolinérgicos antiparkinsonianos, algo semejante ocurre con antiácidos (books Google).

   

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

    Los efectos terapéuticos de los ACAP sobre temblor, rigidez y acinesia, son conocidos y justifican su uso clínico (Gardos G. and Cole J. 1983). El beneficio de la profilaxis anticolinérgica para la distonía aguda inducida por neurolépticos es significativo,  parece ser mayor con los neurolépticos de alta potencia (Arana G. et al. 1988). Los ACAP dan resul­tados muy rápidos usados por vía IM o IV, en pacientes que presentan distonías musculares agudas intensas, como protu­sión de lengua o crisis oculógiras, como consecuencia del uso de medicación antipsicótica, y que con frecuencia con­sultan  las emergencias hospitalarias. La administración de antiparkinsonianos puede constituir una prueba fármaco-diagnóstica válida, para el diagnóstico diferencial entre un episodio catatónico y la distonía aguda (Bueno J. et al. 1980). Los pacientes con acatisia también pueden encontrar beneficio con estos fármacos.

    PAUTAS PARA EL USO:

    En la Psiquiatría existe controversia acerca de la administración profiláctica de los ACAP.

Se usan como argumentos contra el uso rutinario en pacientes que deben ser tratados con antipsicóticos:
1) Muchos pacientes nunca manifiestan síntomas extrapiramidales.
2) Hay efectos colaterales asociados con el uso de medicación antiparkinsoniana.
3) Aumenta el costo del tratamiento.
4) No se puede asegurar que la adminis­tración de antiparkinsonianos evita la aparición de las manifestaciones extrapiramidales.
5) El paciente corre el riesgo de presentar intoxicación atropínica.
6) El uso crónico puede determinar la aparición de caries dentales y divertículos.
7) Los pacientes pueden desarrollar toxicidad, que en su forma severa se puede caracterizar por desorientación, pérdida de memoria inmediata, alucinaciones floridas.
8) Los anticolinérgicos pueden producir sentimientos de euforia y convertirse en drogas de abuso.
9) Pacientes que reciben terapias profilácticas que no desarrollan manifestaciones con su medicación, al ser suspendido el ACAP aparecen las manifestaciones hasta en un 70% de los pacientes. En estudios donde se ha comparado droga antiparkinsoniana activa y placebo no se encontraron diferencias significativas en ambos grupos.

   Como argumentos a favor del uso rutinario en pacientes que deben ser tratados con antipsicóticos:
1) Los efectos extrapiramidales son muy displacenteros.
2) Las distonías generalmente son emergencias médicas.
3) En ocasiones el diagnóstico no es claro (Davis J. 1980).

   Las drogas ACAP pueden ser suspendidas en esquizofrénicos que las reciben por tiempo prolongado, sin que necesariamen­te aparezcan manifestaciones extrapiramidales. En la mayoría de los pacientes el uso indefinido se ha demostrado innece­sario. No hay justificación para dar drogas ACAP simultánea­mente con antipsicóticos a menos que los efectos parkinso­nianos adversos ocurran (Carter G. 1983). Se ha demostrado  que en la mayoría de los pacientes que han presentado  síntomas extrapira­midales, estos no reaparecen cuando se interrumpe la administración de ACAP tras haber sido administrados durante tres meses (Sovner R. y DiMascio A. 1982).

   Muchos de los pacientes  que son tratados con decanoato de flufenazina, precisan tratamiento con ACAP por lo menos durante la primera semana después de la inyección, independientemente de la duración del tratamiento (Sovner R. y DiMascio A. 1982).

   Los antecedentes personales de efectos extrapiramidales inducidos por un antipsicótico son muy importantes, si el paciente ha tenido manifestaciones severas extrapiramidales con determinado psicofármaco, sería recomendable protegerlo con ACAP como profiláctico o, si resulta posible, usar un antipsicótico químicamente diferente (Bueno J. et al. 1980).

   Al cabo de tres meses de uso concomitante de ACAP con antipsicótico, puede iniciarse la disminución progresiva de los ACAP, hasta suspenderlos definitivamente en un plazo de 2 a 3 semanas, con poco riesgo de reagudización extrapiramidal (Bueno J. et al. 1980).

La tioridazina y la clozapina se encuentran entre los fármacos que producen menos manifestaciones extrapiramidales. El haloperidol, el tiotixeno, la perfenazina, la trifluoperazina y la flufenazina están entre los que más producen estas manifestaciones (Janicak P. 1993).

   Recomiendo como pautas para el uso de los ACAP en pacien­tes hospitalizados, y en la consulta psiquiátrica ambula­toria las siguientes:

    l) No usar los ACAP de rutina en los pacientes que reciben medicación antipsicótica.

2) Iniciar el uso de ACAP en aquellos pacientes que presentan manifestaciones extrapiramidales severas o incapacitantes.

3) Si el paciente va a estar alejado de la ciudad cuando inicie tratamiento antipsicótico, y la familia es inteligente y confiable, dar instrucciones para iniciar el uso de ACAP oral o parenteral, en caso de necesidad.

4) Si el paciente va a estar alejado de la ciudad cuando inicie tratamiento antipsicótico, y la familia no es confiable, iniciar tratamiento profiláctico con ACAP.

5) Suspender en forma progresiva el ACAP a los dos meses de estar administrándolo.

6) Reiniciar o restituir la dosis máxima útil de ACAP en aquellos pacientes que nuevamente presentan manifestaciones extrapiramidales incapacitantes.

7) Administrar ACAP IM en pacientes que presenten manifestaciones muy severas, principalmente distonías musculares, con la intención de lograr una acción  rápida.

  1. En nuestro medio el ACAP más usado es el biperideno a dosis de 2 a 8 mg /día.

 
9) En algunos pacientes podemos considerar la posibilidad de disminuir la dosis del antipsicótico, o de sustituirlo por otro diferente.

Cuando la terapéutica convencional con ACAP muestra ser inefectiva, y no resulta conveniente utilizar otro neu­roléptico, existen las siguientes alternativas posibles:

-La distonía se ha tratado con éxito con: cafeína, diazepam, meperidina, metilfenidato.

       -La acatisia responde favorablemente al diazepam y al metilfenidato.

-En las discinesias, rigidez, distonía y acatisia es efectivo el valproato sódico (Sovner R. y DiMascio A. 1982).

    EFECTOS SECUNDARIOS

   Efectos Anticolinérgicos
Síndrome Anticolinérgico Central
Deterioro Cognitivo
Disquinesia Tardía
Euforia
Alucinaciones   
Abstinencia
Disminución de Niveles de Neurolépticos
Rebote Colinérgico
Convulsiones

Los conocidos efectos  anticolinérgicos se pueden presentar con estos fármacos, consisten en sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento pertinaz y retención urinaria.

   Los medicamentos con acciones anticolinérgicas pueden producir un síndrome anticolinérgico central, que consiste en ansiedad, delirio, agitación, alucinaciones visuales y auditivas, hiperpirexia, mioclonus,  convulsiones, estupor y coma. Puede tener concomitantes periféricos  de alteraciones cardíacas, con taquicardia e hipotensión, midriasis, piel seca, retención urinaria,  disminución y ausencia de ruidos intestinales. La susceptibilidad a este síndrome aumenta con la edad. El salicilato de fisostigmina (2 a 4 mg. IM o IV) es de gran utilidad en estos casos, es un inhibidor liposoluble de la colinesterasa (Van der Kolk B. y col. 1982).

   Los ACAP también pueden producir deterioro de las funciones cognitivas altas. La memoria reciente aparece selectivamente vulnerable, mientras que la tardía y el cociente intelectual permanecen relativamente intactos. El deterioro de las funciones cognitivas puede aparecer a niveles séricos asociados con el control de los síntomas neurológicos inducidos por neurolépticos (Tune L. and al. 1982).

    Las drogas bloqueantes muscarínicas deben evitarse en el anciano, ya que producen alteraciones de memoria semejantes a las encontradas en la demencia senil tipo Alzheimer (Potamianos G. and Kellett J. 1982).

   Los ACAP han sido citados como participantes en la géne­sis de la disquinesia tardía (Gardos G. and Cole J. 1983). Se afirma que el tratamiento con drogas anticolinérgicas agrava la disquinesia tardía; este efecto parece ser al menos parcialmente reversible; la descontinuación de ACAP después de su administración prolongada, produce una reducción significativa de la disquinesia tardía. La relevancia clínica de la mejoría de la disquinesia tardía por suspensión de ACAP está limitada por el hecho de que algunos pacientes desarrollan pseudoparkinsonismo, que puede resultar más problema para el paciente que la disquinesia tardía (Greil W. et al. 1984).

   Ha sido reportado que el trihexifenidil, el biperideno y la benztropina causan efectos euforizantes. Se habla de riesgo potencial para el abuso. Muchos pacientes se niegan a dejar el antiparkinsoniano; muchos esquizofrénicos lo consideran más importante que el antipsicótico (Jellinek T. and al. 1981).

   El trihexifenidil es conocido como agente alucinógeno en EE.UU., entre adolescentes consumidores de drogas y entre prisioneros, quienes abusan de la droga oralmente o fumándo­la mezclada con tabaco. Muchos pacientes psiquiátricos usan dosis de hasta cuatro veces la recomendada diariamente; se presentan manifestaciones de abstinencia, lo que es indicativo de dependencia física. Pacientes que solicitan anti­colinérgicos con frecuencia son sospechosos de abuso, principalmente sí han abusado de otras drogas en el pasado (Kaminer Y. et al. 1982).

   En un trabajo realizado por Crawshaw J. y Mullen P. (1984), los abusadores de trihexifenidil (clorhidrato de benzhexol) fueron jóvenes que se encontraban al margen de la sociedad, con dificultades para establecer relaciones emocionales, con fracasos laborales, ninguno tenía educación terciaria, la mitad había  asistido a la corte con cargos no relacionados con drogas. Se han reportado tres grupos de abusadores: 1) Prisioneros. 2) Abusadores polimorfos. 3) pacientes primariamente esquizofrénicos, que disfrutan de los efectos euforizantes y del sentimiento de sociabi­lidad. Se ha reportado en ellos deterioro de la memoria.

   Los antiparkinsonianos pueden disminuir los niveles séricos de los neurolépticos.

   Se han observado incrementos significativos en la ansiedad, depresión, agitación psicomotora, insomnio y  alucinaciones, al suspender el ACAP. La descontinuación brusca de compuestos antimuscarínicos, frecuentemente provoca síntomas de rebote colinérgico (Jellinek T. and al. 1981). Entre los síntomas que pueden aparecer al suspender un antipsicótico junto con un antiparkinsoniano de manera brusca pueden estar uno o dos de los siguientes: náuseas y vómitos, sudoración, sensación de calor o frío, insomnio, irritabilidad, cefalea. Pacientes a los que se les ha suspendido abruptamente la medicación antiparkinsoniana, cuatro semanas más tarde experimentaron síntomas de abstinencia  (Janicak P. 1993).

   Cualquier tipo de ACAP debe retirarse paulatinamente, ya que se han descrito casos de convulsiones y acinesia tras la retirada brusca del fármaco (Bueno J. et al 1980).


DOSIFICACIÓN:
 
La dosis inicial de mesilato de benztropina es de 4 mg/día, la dosis de mantenimiento entre 6 y 30 mg/día. La dosis inicial de trihexifenidilo 4 mg/día, la dosis de mantenimiento 6 a 30 mg/día. La dosis inicial de clorhidrato de biperideno es 2 mg/día, la dosis de mantenimiento 3 a 12mg/día.

    Algunos antihistamínicos H1 se emplean en la enfermedad de Parkinson, por los efectos anticolinérgicos así como los sedantes, son bien tolerados y son bastante efectivos en el temblor. Los antihistamínicos: la dosis inicial de difenhidramina 50 a 150 mg/día, la dosis de mantenimiento 200 mg/día. La dosis inicial del clorhidrato de orfenadrina es de 150 mg/día, la dosis de mantenimiento 200 a 400 mg/día.  La administración continua produce tolerancia y se deben aumentar las dosis con riesgo  de psicosis tóxica (Velasco MA 1987).

    CONTRAINDICACIONES:
  
Exacerbación de los movimientos de la disquinesia tardía,   ha sido observada con la administración de dosis agudas de ACAP,  y también en estudios con administración por tiempo prolongado. Sin embargo, estos efectos no son universales y hay estudios de mejoría más que de agravación. El incremento de movimientos disquinéticos por ACAP es casi siempre rever­sible (Gardos G. and Cole J. 1983).

   La medicación antiparkinsoniana debe ser dada con precaución en presencia de hipertrofia prostática benigna y en glaucoma de ángulo estrecho (Davis J. 1980).

    Un paciente que presenta Síndrome Neuroléptico Maligno que está recibiendo un agente antiparkinsoniano, es probable que se continúe, sin embargo, entre las medidas que deben tomarse está la de evitar un deterioro mayor inducido por anticolinérgicos, lo que aconsejaría suspensión progresiva.

    Durante embarazo debe evitarse el uso de agentes antiparkinsonianos.

    Los antipakinsonianos empeoran las manifestaciones de disquinesia tardía.

    La benztropina y el biperideno son anticolinérgicos sintéticos, tienen semejanzas a la atropina y a la difenhidramina, son antihistamínicos y anestésicos locales, contraindicados en hipersensibilidad  demostrada a estas sustancias, contraindicados en glaucoma, miastenia gravis, retención urinaria, úlcera péptica, megacolón, hipertrofia prostática, contraindicada en menores de tres años de edad (books Google).

PRESENTACIONES EN VENEZUELA

Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela
Genérica            Comercial               Presentación.
Biperideno          Akineton                Tab   2 mg
Grag LP 4 mg
Amp 1, 1 ml 5, 5 mg

GLOSARIO

    Alcaloides de solanáceas Escopolamina, atropina, hiosciamina, nicotina, solanina, tropanos (cocaína), capsasina.

    Pseudoparkinsonismo “Parkinson del hemicuerpo inferior”. Marcha inestable de base ancha, dificultad para inicio y para giros. Pasos cortos. Conservan el braceo.  Pseudoparkinsonismo también se aplica a pacientes con bradihipocinesia y rigidez, no rueda dentada, no temblor, simetría, ancianos.

 

    BIBLIOGRAFÍA:

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    BOOKS GOOGLE. Booksgoogle.co.ve/books?isbn=8481744484

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