TACRINE

TACRINE

    DEFINICIÓN:

    Pertenece al grupo de fármacos usados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Se indica en demencia tipo Alzheimer de media a moderada. Tacrine es una aminoacridina sintética. Es un dimérico anticolinesterasa (AChE).

    HISTORIA:

    Fue el primer inhibidor  de colinesterasa de acción central aprobado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el clorhidrato de tacrina fue aprobado por la FDA en 1993, incrementa la concentración de acetilcolina en el cerebro, fue comercializado con el nombre de Cognex. El primero que lo sintetizó fue Adrien Albert en la Universidad de Sydney. Fue el prototipo inhibidor de la colinesterasa para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

    ESTRUCTURA QUÍMICA:

    Tetrahidroaminoacridina THA. C13H14N2.HCl,   MW.

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

    Es usado en el tratamiento de la demencia media a moderada en la  enfermedad de Alzheimer. No cura la enfermedad de Alzheimer. El Tacrine tiene un beneficio pequeño sobre la cognición. El tacrine se debe administrar con el estómago vacío, una o dos horas antes de las comidas (Saltiel E. 2003).

FARMACOCINÉTICA:

    La disponibilidad por vía oral es pobre, debe administrarse cuatro veces al día.

    La absorción por VO es rápida. Concentraciones plasmáticas se alcanzan en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad 17%,  se reduce por los alimentos. El volumen de distribución 349 +- 193. 55% se une a proteínas plasmáticas. Es metabolizado por citocromo P450 1A2.

Las concentraciones plasmáticas de tacrine son aproximadamente 50% más altas en mujeres, esto se puede deber a que la disponibilidad sistémica  es más alta después de dosis oral, lo que se puede traducir en  más baja actividad de citocromo P450 1A2 en mujeres. Las concentraciones plasmáticas en fumadores son 1/3 menores que en no fumadores, por inducción de citocromo P450 1A2. La extensión del primer paso metabólico depende de la dosis administrada, una fracción grande de una dosis alta de tacrine escapará a la eliminación de primer paso.

    La vida media es independiente de la dosis. La vida media de eliminación es de 2-4 horas. La estabilización plasmática se alcanza de 24 a 36 horas (Cognex clorhidrato de tacrine).

    FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN:

    El tacrine previene la apoptosis neuronal inducida por glutamato, bloquea los receptores N-methil-D-aspartato (Li Wenwing y otros 2005). Este mecanismo es una modalidad nueva y significativa en la clínica como neuroprotector. Existen indicadores de que esta actividad protectora es independiente del efecto anticolinérgico.  (Universia Biblioteca.Net).

    Tacrine es un inhibidor reversible de la enzima acetilcolinesterasa,  con efecto directo de receptores muscarínicos y nicotínicos postsinápticos. Incrementa el potasio intraneuronal por bloqueo de los canales lentos de este ión, aumenta la duración del potencial de acción, alarga la estimulación postsináptica monoaminérgica, interfiere con la captación de NA y 5HT (Brusco I. 2004).

    DOSIFICACIÓN:

    Se inicia 10 mg qid por cuatro semanas. Se debe hacer control semanal de transaminasas, si no aparecen dificultades se aumenta la dosis a 20 qid, a la tercera semana 30 mg qid, a la cuarta semana 40 mg qid.

    CONTRAINDICACIONES:

    Pacientes con ictericia. Bilirrubina mayor a 3 mg/dl; signos de hipersensibilidad con elevación de transaminasas. Debe incrementarse la prudencia en conteo bajo de neutrófilos. Debe tenerse cautela en pacientes con úlcera gástrica.

    INTERACCIONES:

    Teofilina, cimetidina, fluvoxamina, drogas anticolinérgicas, efecto sinérgico con succinilcolina y agonistas colinérgicos.

    Dicyclomine puede disminuir  efectos de tacrine. Propanolol, cimetidina, ciprofloxacina, fluoxetina, fluvoxamina, neostigmina, bethanecol, pueden incrementar algunos de los efectos colaterales del tacrine.

Tacrine puede disminuir efectos de la levodopa e incrementar los efectos colaterales de teofilina. Fumar cigarrillos puede disminuir la efectividad del tacrine (Encyclopedia of Mental Disorders Tacrine).

    El uso de AINES puede potenciar el efecto hepatotóxico de tacrine.

Betanecol y tacrine producen cuadro colinérgico periférico (sialorrea, vómitos, cólicos, diarrea, broncospasmo, hipotensión, bradicardia, cefalea).

    Betabloqueadores pueden aumentar riesgo de bradicardia e hipotensión con tacrine.

    La cimetidina inhibe el catabolismo hepático de tacrine. Aumentan niveles séricos.

Los compuestos que contienen colina (citicolina, alfoscerato de colina) aumentan la colina central que es un beneficio adicional.

    Los estrógenos inhiben  el catabolismo de tacrine lo que favorece la toxicidad del anticolinesterásico.

    Hierbas hepatotóxicas como eucalipto, valeriana, incrementan la hepatotoxicidad.

    Fluvoxamina  aumenta la predisposición a la hepatotoxicidad.

    El tacrine favorece los efectos extrapiramidales del haloperidol, por aumento de la acetilcolina en el núcleo estriado.

    El uso conjunto de tacrine con ibuprofeno produce delirium en ancianos.

Ketoconazol inhibe el catabolismno de tacrine.

    Levonorgestrol aumenta los efectos adversos de tacrine, inhibe la convulsión de su metabolito.

    La lidocaína inhibe el catabolismo del tacrine.

    La oxiquinolona aumenta los niveles séricos de tacrine.

    El tacrine prolonga los efectos bloqueantes neuromusculares de succinilcolina por evitación de degradación de pseudocolinesterasa.

Tacrine y teofilina inhiben el catabolismo hepático de teofilina.

    Abendazol frena el catabolismo de tacrine por inhibición de citocromo 1A2 (Diagnóstico Médico Tacrine).

    EFECTOS SECUNDARIOS:

    Elevación de actividad aminotransferasa sérica. Náuseas, vómitos, diarrea, inquietud, cefalea, resfriados, fiebre, malestar, edema periférico, hipotensión, hipertensión, artralgias, artritis, convulsiones, vértigo, síncope, hipertonía, faringitis, sinusitis, bronquitis, neumonía, disnea, sudoración, conjuntivitis, exacerbación de enfermedad de Parkinson. Incontinencia urinaria. Pocos pacientes pueden tolerar las dosis terapéuticas.

    Relajación muscular exagerada durante anestesia, bradicardia, bloqueo cardíaco posible en pacientes con o sin enfermedad cardíaca (Triple i 2005).

    El tacrine induce daño hepatocelular; aproximadamente el 30% de los pacientes desarrolla elevación significativa, reversible y asintomática de los niveles de enzimas hepáticas, en 5-10% de los pacientes, la elevación es tan importante que obliga a suspender el tratamiento. La hepatoxicidad es más común en mujeres y tiende a ocurrir en las primeras ocho semanas de tratamiento (Am. J. Psychiat. 1997). Uno de cada 12.000 pacientes tratados con tacrine presenta aumento de la bilirrubina.

    El tacrine produce disfunción gastrointestinal, secreción gástrica incrementada por inhibición de la colinesterasa, se incrementa el riesgo de úlcera (Cognex. Clorhidrato de Tacrine).

 


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