LOS NOOANALEPTICOS (Psicoestimulantes)

LOS NOOANALEPTICOS (Psicoestimulantes)
 
La primera substancia psicoestimulante conocida es la efedrina, que es un alcaloide natural obtenido de la ephe­dra. Los compuestos anfetamínicos fueron sintetizados al principio del siglo XX. El metilfenidato comienza a utilizarse a partir de 1960 (Bueno J. y col. 1985). Los psicoestimulantes son las drogas de primera elección para el tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños, adolescentes, y adultos (TDAH), los antidepresivos  han sido considerados la segunda elección (Wikinski S. Jufe G. 2006).

METILFENIDATO

Definición: Es un psicoestimulante sintético.

HISTORIA:

Existe desde hace más de 60 años, se hace notorio en el decenio de los 90. Concerta, un nombre comercial de metilfenidato (MFD) alcanzó en EE.UU. volúmenes de venta superiores a los 839 millones de dólares durante 2005. Ha sido objetado por principios éticos, ideológicos, religiosos. Estas objeciones   han sido atribuidas al llamado pánico moral.

    Es sintetizado por primera vez en 1944, patentado en 1954. En 1955 CIBA lo lanza al mercado como Ritalín, fue reportada su utilidad en narcolepsia en 1957, se afirmó que estaba indicado en fatiga crónica, estados letárgicos y depresivos. Al inicio del decenio de los 60 se popularizó para tratar niños con TDAH. En 1971 fue prohibido en Belice, en 1980 en Senegal y Yemén, en 1981 en Turquía, en 1989 en Nigeria,  en 1991 en Tailandia, en 1993 en Togo. En Italia se retiró del mercado pero se reintrodujo en 2003. Ha sido el fármaco más prescrito para tratar TDAH en el mundo, 75% en infantes, cuatro veces más en niños que en niñas (Wikipedia metilfenidato).

ESTRUCTURA QUÍMICA:

    El metilfenidato es un derivado piperidínico, posee menor acción psicoestimulante que las anfetaminas. La molécula de MFD posee dos centros de quiralidad, cuatro enantiómeros. En las formulaciones actuales se encuentra una mezcla racémica 50-50  de enantiómeros d-treo y l-treo. El desmetilfenidato es el que confiere la actividad farmacológica.

C14H19NO2. Amina simpaticomimética fenetilamina, anillo piperidínico. Clorhidrato de metilalfa fenil-2-piperidinacetato. Peso molecular 269,77 (Wikipedia metilfenidato).

    FARMACOCINÉTICA:

    Semivida corta, tres horas. El MFD se absorbe casi completo después de la administración oral,  el nivel plasmático máximo se obtie­ne a las dos horas; se excreta en orina, un 80% en forma de ácido ritalínico que es el  metabolito mayor, inactivo,  desesterificado,  (Bueno J. y col. 1985).

    La biodisponibilidad sistémica es alrededor del 30%.

La presencia de alimentos en el estómago acelera la velocidad de absorción sin modificar la cantidad absorbida.

    La unión a proteínas es baja y lábil. Sustancia alcalina que se une a glicoproteínas alfa y a lipoproteínas, poco a la albúmina (15%). El 85% de la concentración de la droga atraviesa la barrera placentaria.

    Los efectos clínicos persisten hasta 4 horas, por lo que se deben administrar varias dosis durante el día.

El MFD se excreta en orina como metabolito, menos del 1% se excreta   inalterado  (Wikipedia Metilfenidato).

FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN:

    El metilfenidato es un liberador activo,  central y periférico de catecolaminas; puede  ser  más  potente que   la  d.anfetamina como liberador de dopamina (Brown P. and Brawley P. 1983). Actúa sacando la dopamina almacenada en las vesículas   presinápticas, disminuye la recaptación de dopami­na, inhibe la actividad MAO y  quizás tiene actividad ago­nista postsináptica directa (Dulcan M. 1990).

    Los efectos del MFD en el TDAH se atribuyen a una capacidad inhibitoria de circuitos fronto subcorticales mediados por DA. Incrementa la acción reguladora de la corteza frontal y  estructuras como el núcleo estriado. En el TDAH  un excesivo ingreso de información dificulta la selección de estímulos pertinentes y aumenta la distraibilidad.

    Estudios de flujo cerebral muestran que el tratamiento con MFD incrementa la actividad del estriado así como las conexiones  entre región orbito-frontal y límbica.

    La tomografía por emisión de positrones demostró aumento del metabolismo en áreas orbitofrontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, después de una dosis única de MFD (Wikipedia Metilfenidato).

    USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

    TDAH. Los resultados en algunos estudios son menos consistentes en adultos que en niños. Antes de iniciar el tratamiento debe realizarse evaluación médico-clínica y de laboratorio. En un estudio realizado por Gadow K. et al en 1995,  niños con trastornos de hiperactividad por déficit de atención, con trastorno de tic añadido, evidenciaron mejoría clínica dramática como consecuencia de tratamiento con metilfenidato, no hubo  no respondedores. La administración de metilfenidato fue muy efectiva en la mejoría de conductas de inatención y de conductas agresivas y disruptivas, sobre todo a dosis de 0,1 mg/kg/día. La dosis de 0,5 mg/kg/día se asoció con más efectos colaterales de significación clínica limitada. El metilfenidato no empeoró la severidad de los trastorno de tics de los niños. El metilfenidato no sólo tuvo un efecto terapéutico sobre la alteración de la  atención, sino que también disminuyó los síntomas psicóticos y los manerismos bizarros. La combinación de fármacos, Clorpromazina 150 a 300 mg /día, metilfenidato 10 a 20 mg/día, permitió mantener a un paciente fuera del hospital por primera vez en cuatro años. No sólo se logró mejorar la atención, sino también su test de realidad, disminuir su ansiedad, disminuir gestos bizarros y pensamiento delirante. Se logra más con la combinación clorpromazina-metilfenidato, que con la clorpromazina sola (Rogeness G. and Macedo C. 1983). Ha sido también reportado el tratamiento de un niño esquizofrénico con déficit de atención, con una combinación de clorpromazina y metilfenidato.

    En una investigación realizada por Spencer T. en 1995, el tratamiento con metilfenidato fue más efectivo que placebo despues de la primera semana de tratamiento, y la mejoría fue incrementada en las semanas siguientes con incrementos diarios de las dosis. Se trató de un estudio doble ciego, 25 pacientes adultos de ambos sexos con TDAH, entre 18 y 60 años de edad, la medicación fue administrada 0,5 mg/kg/día en la primera semana, la segunda semana 0,75 mg/kg/día,  1 mg/kg/día la tercera semana, a menos que se presentaran efectos adversos.  De los pacientes, 78% evidenciaron mejoría significativa de los síntomas mientras estaban recibiendo metilfenidato, comparado con sólo 4% mientras recibían placebo. Los efectos adversos más comunes fueron pérdida de apetito 26%, insomnio 22%,  ansiedad 22%. La mejoría de los síntomas fue independiente de género, ansiedad,  depresión moderada,  historia familiar de trastornos psiquiátricos.

    El seguimiento de estos pacientes demuestra que,  junto con la reducción de su hiperactividad ocurre mejoría de los procesos de aprendizaje y ejecución compleja, con sociabilidad y sensación de bienestar.  El máximo efecto terapéutico suele conseguirse con dosis  de 40 mg/día de dextroanfetamina, ó, 60 mg/día de metilfenidato, ó,  125 mg/día de pemolina (Bueno J. y col. 1985).

    El metilfenidato mejora los síntomas  del TDAH en adultos de una manera dosis dependiente. La eficacia del metilfenidato parece reducirse en pacientes con trastornos por uso de sustancias como comorbilidad (Castells X 2011).

    La Guanfacina es un agonista selectivo de receptores alfa-2ª adrenérgico, desarrollado como antihipertensivo. Estudios lo proponen para tratar TDAH. La combinación de metilfenidato o anfetaminas con guanfacina puede ser útil e inocua en TDAH cuando no ha habido respuesta óptima con estimulantes (Kollins S. 2010).

    La clonidina es un agonista receptor alfa-2ª adrenérgico, usado tradicionalmente como antihipertensivo, pero se ha usado para el tratamiento de TDAH. Para niños que no tienen respuesta óptima con estimulantes, la adición de clonidina resulta en reducción importante de los síntomas de TDAH (Kollins S. 2010).

     El metilfenidato de liberación prolongada parece ser un tratamiento eficaz para los síntomas emocionales con TDAH, también los síntomas obsesivo-compulsivos y los problemas con autoconcepto se vieron afectados de manera positiva (Rosler R. Fischer R. 2010).

    El metilfenidato de acción prolongada es eficaz en el tratamiento de la conducta oposicionista-desafiante y agresiva, en especial en relación con los síntomas más leves. La correlación entre impulsividad y agresividad podría confirmarse (Zinzig J. y otros 2009).

    El TDAH es el trastorno neurobiológico más común en la infancia. Patología crónica que requiere tratamiento continuado. Al analizar las tasas de estabilización del tratamiento en función del fármaco de inicio, se observó, que los pacientes tratados con metilfenidato de liberación prolongada obtuvieron mayores tasas de estabilización que los tratados con metilfenidato de liberación inmediata o atomoxetina. Mejores tasas de estabilización del tratamiento sin necesidad de modificar el fármaco o la dosis de inicio. La media de días necesarios para alcanzar la estabilización fue mejor entre los pacientes tratados con metilfenidato de liberación prolongada, 14 días, frente a los tratados con metilfenidato de de liberación inmediata o atomoxetina (Sasane R. 2010).

    El Metilfenidato OROS contiene una bomba osmótica, que a partir de la cápsula libera el fármaco gradualmente durante un período de 10 horas, permite que se administre una vez al día y se reduzcan las fluctuaciones plasmáticas. La transición de metilfenidato ER y atomoxetina por metilfenidato OROS se asoció con mejoría funcional, interacción social y disminución de la carga de enfermedad en niños y adolescentes con TDAH (metilfenidato OROS concerta) (Kollins S. 2010).

    El metilfenidato OROS 18-72 mg/día se ha asociado con mejorías significativas en los síntomas del TDAH, lo que ha correlacionado con un mejor funcionamiento diario y una calidad de vida relacionada con la salud también mejorada (Rosler M. 2011).

    La liberación prolongada de metilfenidato XR, puede producir una mejoría dosis dependiente en síntomas de hiperactividad en niños autistas o con espectro autista y TDAH en comorbilidad. Mejoran principalmente hiperactividad e impulsividad sin incremento de irritabilidad o disminución del funcionamiento social (Pearson 2011).

    El Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención es altamente prevalente en presos, el tratamiento farmacológico en este grupo ha sido poco estudiado. El metilfenidato con sistema oral de liberación osmótica OROS es un tratamiento efectivo para varones adultos presos que presentan TDAH (Ginsberg Y., Lindefors N. 2011).

El MFD  ha sido exitoso en el tratamiento de la narcolepsia.

    Los problemas de memoria, de atención, y de conducta, que pueden aparecer después de un tratamiento oncológico en niños, pueden reducirse con el uso de metilfenidato. En un estudio publicado en el Journal of Clinical Oncology, 122 niños con problemas de atención y aprendizaje, que recibieron tratamiento para cáncer cerebral o para leucemia linfoblástica aguda; algunos fueron tratados con metilfenidato durante un año y mejoraron de manera superior a los que no recibieron este tratamiento en los problemas de atención, conducta e interacción social. Los que recibieron metilfenidato no mejoraron por encima del grupo de control en pruebas de lectura, gramática y matemáticas. Metilfenidato mejora el rendimiento infantil en atención, concentración y capacidad de procesar información (Conklin HM 2010).

    Otros usos médicos: depresión secundaria, depresión refractaria a tratamiento farmacológico, depresión atípica, sedación por narcóticos y dolor en cáncer, obesidad, dislexia, traumatismo cerebral, disfunción sexual como efecto secundario a ISRS, terror nocturno, síncope vasovagal (Wikipedia Metilfenidato).

    DOSIFICACIÓN:

    La dosis es de 10 a 15 mg cada 2 a 4 horas o, 40 a 90 mg/día. Se inicia 5 o 10 mg/día en una toma, se aumenta cada semana 10 mg.

    EFECTOS SECUNDARIOS:
 
Modificaciones de laboratorio:
Aumenta:4-hidroxi-3-metoxifenilglicol.Adrenalina. Alaninaaminotransferasa. Aspartatoaminotransferasa. Noradrenalina. Normetanefrina. Tiempo de protrombina.
Disminuye: Hemoglobina. Leucocitos. Plaquetas.

    Se puede presentar dificultad para conciliar el sueño, disminución del apetito, pérdida de peso, dolor abdominal, cefaleas, ansiedad, inquietud, tics, movimientos anormales, síntomas obsesivo-compulsivos, síntomas psicóticos  (Wikinski S. Jufe G. 2006).

    Se ha confirmado una asociación entre exposición a metilfenidato y reducción de la velocidad de crecimiento, aunque sólo en niños en fase activa del tratamiento. Si el tratamiento con metilfenidato es interrumpido durante un verano, no se afecta la estatura del niño hiperactivo; si se interrumpe por dos veranos consecutivos deja una rata de crecimiento mayor (Klein R. et al. 1988).

   Otra investigación realizada por Klein, evaluó en forma controlada el efecto del tratamiento estimulante sobre la estatura final de una gran cohorte de niños hiperactivos. No fueron encontradas diferencias en la estatura, entre el grupo de niños hiperactivos que fueron tratados con metilfenidato al menos durante seis meses con suspensión periódica del fármaco, y los controles, ambos grupos ya son adultos. Hay evidencias de la presencia de un rebote del crecimiento al suspender el tratamiento (Klein R. 1988).

    Un análisis de las estadísticas de más de 7.400 niños tratados con hormona de crecimiento (HC) ha rechazado la noción de que niños que reciben medicación para TDAH difieren en tres años de crecimiento con aquellos que reciben HC pero no medicación para TDAH.
La medicación usada para TDAH no parece tener un efecto negativo sobre la respuesta lineal de crecimiento en los que reciben HC (Rose S. 2011).

    Niños y adolescentes que toman medicación para TDAH no tienen riesgo incrementado para eventos cardiovasculares y muerte, de acuerdo a los resultados de un estudio grande de cohorte observacional.
Estas drogas incrementan la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Las medicaciones para TDAH (anfetaminas, atomoxetina, metilfenidato, combinaciones de estos)  son tomadas por 27 millones de niños en EEUU
Los autores concluyeron que los datos no sugerían un riesgo incrementado para enfermedad cardiovascular, muerte repentina, arritmias ventriculares, muerte no accidental o muertes no suicidas entre los usuarios de estos fármacos (Henessy S. 2011).

    CONTRAINDICACIONES:

    Glaucoma, patología cardiovascular, hipertiroidismo, hipertensión arterial, sintomatología psicótica activa.

    Debe considerarse riesgo beneficio en pacientes con antecedentes de abuso de substancias. Es preferible  no usarla en presencia de tics, ansiedad marcada, antecedentes familiares de enfermedad de Gilles de la Tourette, se ha encontrado asociación de altas dosis de psicoestimulantes con movimientos anormales, compulsiones o ambos. Los pacientes con antecedentes de convulsiones deberían tener un control neurológico y en ocasiones se usa medicación anticonvulsiva porque el umbral convulsivo puede disminuir (Wikinski S. Jufe G. 2006).

    INTERACCIONES:

    No debe usarse de forma concomitante con IMAO. El metilfenidato inhibe la biotransformación hepática de ciertas medicaciones como: an­tidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes, anticoagu­lantes cumarínicos,  fenilbutazona. En combinación con metilfenidato la imipramina puede causar confusión. La d.anfetamina inhibe a los bloqueadores beta adrenérgicos.  (Dulcan M. 1990).

PRESENTACIONES EN VENEZUELA:

Clorhidrato de metilfenidato. RITALIN Comprimidos 10 mg.

RITALIN SR Cápsulas de Liberación Prolongada de 20 mg, 30 mg,  40 mg.

RITALIN LIBERACIÓN PROLONGADA Comprimidos recubiertos de liberación sostenida de 20 mg NOVARTIS (PDR 2009).

GLOSARIO
Quiralidad: Es la propiedad de un objeto de no ser superponible con su imagen especular (la mano izquierda y la derecha). Las moléculas quirales desvían, rotan, el plano de la luz polarizada en cierto ángulo. Derecha dextrógiro. Izquierda levógiro. En mezcla racémica, ambos están presentes.

Luz polarizada: El campo eléctrico oscila sólo en un plano determinado. La onda electromagnética no polarizada, el campo eléctrico oscila en todas las direcciones, como las ondas sonoras.

 

BIBLIOGRAFÍA:

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