EL LITIO

EL LITIO

Las propiedades antimaníacas del Li se conocen desde 1949 como consecuencia de las investigaciones de Cade (Cade J. 1949 citado por Bueno J. y col. 1985). Las determinaciones de los niveles plasmáticos de Li se inician en 1954 por Schou (Schou 1957 citado por Bueno y col. 1985). Parece ser que el Cesio y el Rubidio poseen actividad estimuladora o antidepresiva en el hombre.

 QUIMICA
 
El Li es un metal alcalino, se encuentra en forma de sales tales como carbonato, citrato, sulfato, acetato, gluconato y glutamato. En el organismo se encuentra en concentraciones séricas de 10 a 40 microg/l. Un mEq de Li equivale a 37 mg. de carbonato de Li (Bueno y col. 1985).

Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela
Genérica                  Comercial                    Presentación
Carbonato de Litio  Carbonato de Litio      Caps   300 mg

 
FARMACOCINETICA

El Li se absorbe en su totalidad a través de la mucosa gastrointestinal. La vía oral es la utilizada, con una biodisponibilidad total. El equilibrio en la distribución se alcanza aproximadamente a la semana de tratamiento continuo. El Li atraviesa la barrera  placentaria, también puede ser encontrado en la leche materna.

    El litio alcanza altas concentraciones en leche materna, alcanza hasta el 40 o 50% de la concentración plasmática materna (Wikinski, Jufe 2005).

   El Li es eliminado del cuerpo por los riñones hasta un 95%, y es concentrado en la médula renal (Cox M. and Singer I. 1981 citados por Ramsey A. and Cox M. 1982). El Li se filtra en el glomérulo renal y se reabsorbe en el túbulo proximal.   La deplesión de sodio puede incrementar la reabsorción de Li (Ramsey A. and Cox M. 1982). El Li también se elimina por la saliva, las heces,  el sudor y las lágrimas.

    La excreción renal del litio es más lenta y la vida media es más prolongada en ancianos, más aún si deben consumir diuréticos (Salzman C. 1982).

   Una sola dosis de carbonato de Li hace un pico en el nivel sérico a las dos o tres horas, seguido por un valor del 50% del pico en las siguientes doce horas. El perfil farmacocinético de citrato de Li señala un pico más bajo, que se alcanza más lentamente y baja también lentamente. Los niveles plasmáticos a las 24 horas son semejantes en ambos. La biodisponibilidad es buena para las dos preparaciones, no se encuentran diferencias significativas clínicas, ni en los efectos colaterales, ni en la función renal, entre estos dos regímenes profilácticos con Li (Muir A. et al 1989).

    FARMACODINÁMICA

El Li desplaza al sodio y al potasio, por lo que altera el balance de estos iones. El Li predomina extracelular (Aronoff M. et al. 1976 citados por Bueno y col 1985). El Li además ocasiona una elevación de la actividad del calcio intracelular, favorece los procesos dependientes del calcio.

   El Li aumenta la cantidad de noradrenalina metabolizada, por lo que ésta disminuye en la hendidura sináptica (Gerbino L. et al. 1982).  El proceso de exocitosis está mediado por un mecanismo dependiente del calcio, sobre el que puede ejercer influencia el Li.

   El Li estimula la captación de triptófano, esto da lugar a un aumento en la síntesis de serotonina por las células que contienen triptófano-hidroxilasa  en el líquido cefalorraquídeo humano,  esto se refleja por un aumento temporal de los ácidos indólicos. El Li dobla los niveles intraneuro­nales de triptófano (Mandell A. and Knapp S. 1982).

    En los años recientes se ha despertado interés acerca del rol de las proteínas G en el mecanismo de acción del Li y en la etiología del trastorno afectivo bipolar. Las proteínas G están presentes en todas las células, donde actúan como agentes acopladores entre los receptores,  la membrana celular y los sistemas internos de segundo mensajero, como la adenilciclasa y el sistema fosfoinosítido. Cada proteína G comprende tres subunidades alfa, beta y gamma, la alfa ha sido la más estudiada. Existe una gran familia de proteínas G que incluyen estimuladoras e inhibidoras. Variaciones en el peso molecular de las subunidades se encuentran en diferentes tejidos. Por ejemplo, la forma 52-kDa de la proteína G estimuladora es más abundante en el cerebro.

    Se han encontrado niveles altos de Gsalfa en pacientes con trastorno afectivo bipolar, los resultados de diversos estudios sugieren que niveles anormales de proteínas G pueden jugar un rol central en la fisiopatología de este trastorno (Mitchell P. 1997).

    Desde 1996 se ha dicho que el litio realiza su acción farmacológica mediante la inhibición de la enzima intracelular glucógeno sintetasa kinasa-3 (GSK-3). Esta enzima es una proteín-kinasa con múltiples acciones celulares localizada tanto en el citoplasma como en el núcleo y las mitocontrias. La GSK-3 actúa intracelular fosforilando diversas proteínas. Se ha relacionado La GSK-3 con la fosforilación de la proteína tau y mecanismos neuroprotectores. El litio actúa mediante inhibición competitiva con el magnesio orgánico. Por esta razón se han obtenido evidencias de la inhibición de la GSK-3 con otros iones como el Zinc. La consecuencia final parece estar relacionada con el desempeño de un papel neuroprotector y en el incremento de la neuroplasticidad neuronal (Pérez Martínez D. 2009).

USOS EN PSIQUIATRIA

Profilaxis de Enfermedad Depresiva Recurrente
Profilaxis de Trastorno Bipolar (maníaco-depresivo)
Manías
Depresión
Suicidio
Esquizofrenia
Trastornos Esquizofreniformes
Trastornos Esquizoafectivos
Síndrome de Tensión Premenstrual
Agresividad Periódica
Alcohólicos
Demencia

El Li debe usarse como profiláctico en pacientes bien estudiados, con enfermedad depresiva recurrente; debe hacer­se un cuidadoso monitoreo de los niveles de litemia, que debe mantenerse entre 0,7 y 1,2 meq/l. (Salzman C. 1982). Se ha demostrado que, el tratamiento profiláctico prolongado con Li, pudo mantenerse satisfactoriamente con niveles séricos tan bajos como 0,4 meq/l. (Sashidharan S. 1982). A los pacientes que recibirán Li, se les debe informar acerca de los posibles riesgos como consecuencia de su uso, sobre todo cuando están presentes otras enfermedades u otros tratamien­tos; también se les debe decir a los pacientes que el uso del Li no es placentero y, a los pacientes con riesgo suici­da, que no es verdaderamente útil como autodestructivo (Schou M. 1984).

Del 20 al 50% de los pacientes maníaco-depresivos fracasan en responder a las sales de Li como profiláctico. Un diagnóstico definitivo de enfermedad afectiva bipolar y, una historia familiar de trastornos afectivos bipolares, se han tomado como indicadores clínicos de una buena respuesta. Ciclos rápidos (más de tres episodios afectivos en un año), historia de alcoholismo o de abuso de drogas no asociado con cambios de humor, y la presencia de ideación paranoide en el cuadro clínico, se han citado como predictores clínicos de respuesta pobre. Valores altos de la relación de Li eritrocitos/plasma se han encontrado relacionados con una respues­ta apropiada a la profilaxis (Maj M. et al 1984).

   Page  presenta los resultados de un estudio de seguimiento retrospectivo y prolongado, de pacientes que recibieron carbonato de Li como profiláctico contra trastor­nos afectivos recurrentes. Se siguió una cohorte de pacien­tes durante un período de 17 años: 50% de los pacientes tuvo remisión completa. 40% de los pacientes tuvo remisión parcial. 10% de los pacientes no tuvo remisión. La respuesta fue tanto en bipolares como en unipolares. El efecto profiláctico del Li no disminuyó  con el tiempo en los pacientes que señalaron buena respuesta. En los Bipolares el Li fue igualmente efectivo para prevenir episodios hi­pomaníacos y depresivos. No se encontró que una historia familiar positiva de enfermedad bipolar indicara una respuesta más favorable a la profilaxis con Li. Los pocos cicladores rápidos presentes derivaron beneficio considerable de Li profiláctico. El nivel sérico promedio doce horas después de la última dosis fue de 0,7 meq/l. Hubo una sorprendente incidencia alta de hipotiroidismo clínico (Page C. et al. 1987).

    En investigaciones se ha encontrado diferencias en los resultados a largo plazo, aún en pacientes con trastorno bipolar que habían demostrado buena respuesta relativa al tratamiento profiláctico con litio. El riesgo para recurrencia fue influido de forma negativa por la presencia de manifestaciones atípicas, como humor incongruente, síntomas psicóticos, sintomatología residual interepisódica, cicladores rápidos (Pfeunig A. y otros 2010).

    Se ha mencionado que la causa más frecuente de recurrencia durante el tratamiento profiláctico con litio es el no cumplimiento de la terapia. Schou M. (1997) hace las siguientes proposiciones:

  • Antes de egresar, a cada paciente que ha iniciado tratamiento de mantenimiento con Li, le debe ser dado, o  referido,  un libro o panfleto de información acerca del tratamiento y su monitoreo. El paciente debe confirmar que ha recibido la información y que ha tenido oportunidad de discutirla.

 

  • Guías con los requerimientos mínimos para el monitoreo del tratamiento con Li de acuerdo con el hospital psiquiátrico o su clínica de Li por un lado y los  psiquiatras y los médicos generales por otro.
  • Cooperación cercana es establecida entre el laboratorio y los

          médicos      responsables del tratamiento con Li. Los pacientes y el
médico pueden discutir los progresos del tratamiento y los problemas
sobre la base de los valores. El cumplimiento se estimula porque el
paciente informado es capaz de percibir su corresponsabilidad en el
tratamiento.

La eficacia del Li como profiláctico en trastornos afectivos bipolares ha sido cuestionada, Marker and Mander compararon 41 pacientes que recibieron Li después de dos admisiones en dos años o de tres admisiones en cinco años y pacientes que no recibieron Li. Los beneficios conferidos por la prescripción del Li  al comparar las recaídas en los tres grupos fueron modestos (Marker H. and Mader A. 1989). En mi experiencia destacan los pacientes que han recibido beneficio del uso de Li, ya que se disminuyeron los brotes afectivos tanto en cantidad como en intensidad. Algunos pacientes que sufrían recaídas y hospitalizaciones muy frecuentes antes de usar Li, no volvieron a tener recaídas al usarlo por muchos años.

    La prescripción del Li durante un episodio agudo de manía o de depresión, no reduce la proporción de pacientes readmitidos en los primeros tres meses después del egreso. En algunos pacientes el efecto profiláctico completo del Li puede no ocurrir, hasta después de seis a doce meses del inicio del tratamiento. No hay justificación para la pres­cripción de Li por corto tiempo. La profilaxis con Li debe reservarse para aquella gente con una enfermedad afectiva, con un número de recaídas importantes. (Mander A. 1988).

    Los tratamientos administrados a pacientes con trastornos psicóticos primarios incluyen estabilizantes del humor (EH) combinados con otros psicotrópicos. La evidencia de eficacia y la inocuidad son limitadas.
Entre 2002 y 2009 el uso de EH se incrementó en pacientes diagnosticados como trastorno bipolar, trastorno esquizoafectivo y esquizofrenia. Los más usados valproato, litio y lamotrigina. La duración de la hospitalización se incrementó hasta 18%. El riesgo de efectos adversos bajó a 22%. La efectividad e inocuidad requieren evaluación adecuada (Ventriglio A. 2010).
El litio es más efectivo en el tratamiento de episodios de trastorno bipolar que valproato, sin embargo, hay poca diferencia entre los dosagentes en reducir la suicidabilidad en esta población de pacientes, de acuerdo a estudios. La ventaja del litio es más evidente cuando sigue a tratamiento de un episodio depresivo (Hellmond G. 2011).
Autores no encontraron diferencias significativas entre tratados con valproato o litio, en número de intentos suicidas y hospitalizaciones debidas a ideación suicida. Pacientes con valproato son más admitidos en hospitalización que con litio. Con valproato se requería más tratamiento. Mejor respuesta en estados m ixtos con litio que con depresión (Oquendo M. 2011).

    Se ha establecido un índice de mejoría del 60 al 100% de las manías tratadas con Li, independientemente de la edad, el sexo y la duración de la enfermedad. Existe coincidencia en lo siguiente:
a) El Li tiene efecto más específico que los neurolépticos contra la manía sin producir sedación.
b) Existe un lapso de tres a diez días entre el inicio de la terapéutica con Li y el comienzo de los efectos positivos.
c) La presencia en la clínica del paciente de elementos esquizoafectivos, disminuye el beneficio del uso del Li y aumenta el beneficio de los neurolépticos.
d) En pacientes que necesitan un control inmediato de la conducta, puede ser preferible el uso de la combinación clorpromazina o haloperidol con Li (Gerbino et al 1982). No debe olvidarse que en algunas oportunidades la combinación haloperidol-Li ha sido cuestionada, se ha argumentado la posibilidad de efectos neurotóxicos.

   Se ha observado mejoría clínica dramática luego de la adición de Li, al régimen de pacientes depresivos no respon­dientes a antidepresivos tricíclicos (De Montigny C. et al. 1981). El valor clínico de añadir Li sería mayor en pacien­tes refractarios al tratamiento con tricíclicos. Se ha demostrado que añadir Li al tratamiento combinado de tricíclicos y neurolépticos es de valor clínico (Price L. and al. 1983). La combinación de Li con imipramina como profiláctico en pacientes que tienen predominio depresivo parece ser particularmente efectiva (Shapiro D. et al. 1989).

   En pacientes depresivos tratados con antidepresivos tricíclicos, puede ocurrir la aparición de manía o de hipomanía. En pacientes bipolares que reciben Li profiláctico, se ha apreciado protección a niveles adecuados de Li, para las oscilaciones del humor provocadas por estos antidepresivos (Jann M. et al. 1982).

    El litio ejerce actividad antidepresiva en concentraciones superiores a 0,8 mEq/L (Wikinski, Jufe 2006).

    Áreas geográficas con altas concentraciones de litio en el agua potable tienen ratas más bajas de suicidio de acuerdo a investigación publicada en mayo 2011 en el British Journal of Psychiatry.
Hallasgos semejantes en tres países diferentes de diferentes continentes encontraron que la rata de suicidio y la mortalidad por suicidio fueron inversamente proporcionales con los niveles de litio en el agua potable. Estas asociaciones fueron significativas. Se sugiere un efecto protector del litio sobre el suicidio. Pacientes con trastorno bipolar que toman litio tienen ratas más bajas de enfermedad de Alzheimer (Kapusta N. y otros 2011).

   Resulta innecesario cambiar la dosis de Li cuando a un paciente se le añade neuroléptico y/o antidepresivo tricí­clico, ya que el clearence del ión Li fue el mismo en pa­cientes tratados con citrato de Li solo y en pacientes tratados con citrato de Li más neuroléptico y/o antide­presivo tricíclico. El túbulo contorneado distal no es afectado por la combinación de Li con otras drogas psicotrópicas; ni la rata de filtración glomerular, ni el clearence de Na son afectados por la administración de más de una de estas drogas (Lassen E. et al. 1986).

    La combinación de Li y clozapina ha sido reportada como causante de síntomas neurológicos, también se reportó un caso de cetoacidosis diabética y síndrome neuroléptico maligno.

La combinación de Li y risperidona ha sido informada como bien tolerada y eficaz, sin embargo, hay reportes de fiebre, niveles altos de creatinfosfoquinasa y cuenta blanca, también delirium, por lo que se recomienda cautela al usar esta combinación.

    La combinación de Li y benzodiazepinas es en general bien tolerada y efectiva. Se ha reportado utilidad de Li y clonazepan para tratar manía en paciente con síndrome neuroléptico maligno. Se ha encontrado la combinación de Li y lorazepan rápidamente efectiva e inocua para manía aguda. Han sido reportados algunos casos en los que la combinación causó neurotoxicidad, especialmente ataxia y disartria. La combinación Li benzodiazepinas, en general es efectiva e inocua, puede disminuir la necesidad de neurolépticos, y puede tratar ansiedad comórbida.

       Pacientes depresivos que se recuperaron con terapia electroconvulsiva, que fueron mantenidos con Li por un año, experimentaron significativamente menos morbilidad afectiva que pacientes mantenidos con placebo. Es recomenda­ble iniciar el Li tempranamente (Coppen A. et al. 1981).

   El Li se ha usado en la terapéutica de la esquizofrenia, parece ser más efectivo en los trastornos esquizofreniformes agudos o subagudos (Hirschowitz M. et al.1982). Entre un tercio y la mitad de los pacientes esquizofrénicos aparecen beneficiados del tratamiento con Li; se beneficia una proporción más alta de pacientes esquizoafectivos, algunos con recuperación completa; se ha llegado a decir  que el Li tiene propiedades neurolépticas sedantes (Delva N. and Letemendia F. 1982). Una proporción de esquizofrénicos crónicos responden al Li, un ensayo con éste se justifica en todos los casos donde el control de la enfermedad es inadecuado con los tratamientos habituales, no hay signos guías que indiquen cuales pacientes se beneficiarán. A aquellos pacientes que son mantenidos con Li por tiempo prolongado, se les debe suspender éste para comprobar si continúa siendo necesario (Delva N. 1982). Esta recomenda­ción de suspender la medicación cuando se ha usado por tiempo prolongado, en pacientes que se han beneficiado de su uso, puede en algunos casos ser riesgosa, ya que podemos someter a un paciente a la experiencia de una recaída, que hasta ese momento había sido evitada con el Li, sobre todo en pacientes con historias de brotes frecuentes previos a la terapéutica con Li.

   El Li se ha usado con utilidad en el síndrome de tensión premenstrual (Delcon-Jones F. et al. 1982). También hay estudios que señalan la inutilidad del Li en el tratamiento de síntomas conductuales premenstruales (Steiner M. et al. 1980).

   La documentación sobre los efectos del Li en agresividad periódica es tan sólida, basada sobre estudios doble ciego o simple ciego, con gran número de sujetos tratados, que debía esperarse un mayor uso del Li con esta intención. Los pa­cientes que responden al Li manifiestan mejoría substancial subjetiva de sus crisis de rabia y violencia, que previamente resultaban incontrolables (Schou M. 1986).

   Ha sido reportado que el mantenimiento con Li puede ser útil, en el tratamiento de alcohólicos y de pacientes que abusan del alcohol. Hay evidencias de que el Li puede alterar los efectos del alcohol en humanos. El alcohólico so­metido a tratamiento de mantenimiento con Li se siente menos intoxicado por el alcohol, y tiene menos deseos de continuar bebiendo. Parece que el Li antagoniza los efectos del etanol sobre la cognición, la sensopercepción y la motricidad (Lewis J. et al. 1984).

Para la dosificación del Li se ha usado en forma rutinaria la litemia; las lágrimas también pueden ser usadas para determinar los niveles de Li en el organismo; también la determinación en saliva ha sido una alternativa, pero la relación individual de cada paciente entre saliva y plasma es distinta, por lo que deben realizarse pruebas iniciales de saliva y plasma conjuntamente. Se ha encontrado que las lágrimas como secreción biológica son más estables que la saliva, la secreción lagrimal es un paso relativamente sin impedimentos de la sangre, de moléculas pequeñas y iones con baja fijación a proteínas plasmáticas como el Li. La técnica de recolección es sencilla y el riesgo de causar daño ocular es pequeño. Los resultados son muy cercanos a los encontrados en plasma y pueden considerarse confiables (Brenner R. 1982).

   Un buen método para predecir la dosis de mantenimiento con Li, parece ser iniciar la administración del Li a dosis baja una a dos tabletas diarias (300 a 600 mg.) durante una semana, determinar la concentración de Li sérico, y ajustar la dosis para producir concentraciones entre 0,5 y 0,8 meq/l, ajustar posteriormente si es necesario, con aumento en casos de recaídas o con disminución en casos de efectos secundarios problemas. En las primeras semanas de tratamiento la litemia debe realizarse semanalmente, des­pués se amplían los intervalos. La determinación debe hacer­se matutina, doce horas después de haberse recibido la última dosis. En un paciente en el que resulte imposible hacer las determinaciones de litemia, y que  quedará priva­do de terapéutica profiláctica  si no se le indica Li, puede indicarse éste con un control clínico cercano (Schou M. 1986).

   Los exámenes de laboratorio previos al tratamiento con Li incluyen: uroanálisis, creatinina sérica, determinación de niveles de hormona estimulante de tiroides, determinación de hemoglobina, velocidad de sedimentación, presión sanguínea, electrocardiograma y peso corporal. Si hay historia que haga sospechar enfermedad somática, se deben realizar otros exámenes complementarios (Schou M. 1986).

   El tratamiento con Li debe descontinuarse algunos días antes de intervenciones quirúrgicas mayores, debido a la posibilidad de interferencia con el balance hidroelectrolítico y de fluidos; la administración de Li se debe reiniciar cuando el funcionamiento renal y el balance electrolítico se ha normalizado de nuevo. El tratamiento con Li será des­continuado, o la dosis reducida temporalmente, en pacientes que sufran de enfermedades somáticas como fiebre. Las muje­res fértiles deben tomar precauciones anticonceptivas duran­te el tratamiento con Li, éste debe ser suspendido en muje­res que planifiquen embarazarse o cuando se descubra embara­zo (Schou M. 1986).

    El litio protege al cerebro de los daños producidos por los tratamientos con radiaciones que se usan para combatir los tumores. Según un estudio publicado en Journal of Clinical Investigation, el litio promueve la reparación  del ADN en las células sanas, pero no en células del tumor cerebral.

    El litio protege a las neuronas del hipocampo de la muerte celular inducida por la radiación y mejora el rendimiento cognitivo en ratones irradiados (Yang ES 2009).

    Estudios sugieren, que el trastorno bipolar está asociado con un riesgo incrementado de desarrollo de demencia,  que el riesgo se incrementa con cada episodio nuevo, también se ha sugerido que el Li puede tener habilidades neuroprotectoras y puede reducir el riesgo de desarrollar demencia. El Li inhibe la glucogenosintetasa Kinasa-3, que es la enzima en el metabolismo de la proteína precursora de amiloide y en la fosforilación de Tau, proteína envuelta en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer (Kessling L.V. 2010).

    Baja dosis de litio parece enlentecer la progresión de pérdida de memoria y declinación cognitiva en individuos con deterioro cognitivo y pérdida de memoria (MCI Mild Cognitive Impairment). El litio se ha asociado con una disminución significativa de concentraciones en LCR de fosforilado Tau (Proteínas microtubulares que abundan en las neuronas, menos frecuentes fuera del SNC, estabilizan los microtúbulos axonales através de interacción con la tubulina. Las alteraciones de Tau se asocian con patologías neurodegenerativas). Mejor evolución cognitiva con litio en pacientes con MCI. El litio fue bien tolerado con un perfil de efectos colatwerales semejantes a placebo. Este estudio apoya la idea de que dando litio a una persona con riesgo de Alzheimer, puede tener un efecto neuroprotector y baja progresión de pérdida de memoria a demencia (Cassel C. 2011).

    Algunos autores sugieren que por inhibición de glucogenosintasakinasa 3 beta (GsK3B), el litio puede modificar el proceso patológico específico de EA incluyendo hiperfosforilación de Tau, sobreproducción de péptidobetaamiloide y Abetaneurotoxicidad (Young A. 2011)

 

 

EFECTOS SECUNDARIOS

Temblor
Rigidez
Confusión
Ataxia
Disartria
Convulsiones
Coreoatetosis
Disminución de Adaptación a la Obscuridad
Cambios en la Personalidad
Modificaciones Electroencefalográficas
Pérdida de Coordinación Interhemisférica
Fatigabilidad
Concentración Impedida
Pérdida de Pensamiento Creativo
Alteración de la Memoria
Intoxicación Severa
Renales
Polidipsia y Poliuria
Síndrome Nefrótico
Endocrinas
Aumento de Peso
Diarrea

El Li tiene un efecto directo sobre el humor,  que se experimenta en el estado eutímico de algunos pacientes bipolares. Esta conclusión ha llevado a especular que el Li normaliza el humor medio, pero deprime la variabilidad  normal del humor, lo que puede ser percibido en algunos pacientes como un efecto indeseable del tratamiento con Li (Folstein M. et al.1982). Los efectos colaterales neurológicos, asociados con niveles terapéuticos de Li incluyen temblor y rigidez. Niveles tóxicos de Li (2 meq/l. o más) pueden producir confusión, ataxia, disartria y convulsiones. Estos síntomas tóxicos son usualmente reversibles al disminuir las dosis, aunque algunos pacientes desarrollan anormalidades ce­rebrales persistentes. La coreoatetosis es efecto colateral de varios agentes; es vista comúnmente como una manifestación de disquinesia tardía secundaria a uso crónico de neurolépticos, se reporta poco como efecto colateral al Li. Es una complicación rara de toxicidad por Li, que se des­arrolla en asociación con otros hallazgos de toxicidad por éste como confusión y otros signos cerebrales. Los niveles de Li reportados fueron en el rango tóxico. En casos de coreoatetosis inducida por Li, una aberración preexistente del sistema dopaminérgico puede existir (Zorumski Ch. and Bakris G. 1983).

   Cuando son usadas dosis bajas de Li, tales como con litemias de 0,68 meq/l., aproximadamente el 43% de los pacientes no presenta  efectos colaterales; el temblor a dosis mayores se presenta en el 45% de los pacientes y, a las dosis bajas mencionadas se presenta en el 15% (Vestergaard P. et al. 1988).

   El Li con niveles séricos dentro del margen terapéutico puede producir en algunos pacientes convulsiones del tipo gran mal, también se ha señalado que puede exacerbar la epilepsia del lóbulo temporal. Se ha dicho que el Li produce episodios confusionales en algunos pacientes, cuyos niveles hemáticos están dentro del rango terapéutico y, en los que los niveles de Li no parecen reflejar concentraciones intra­celulares excesivas. Se han descrito casos de miastenia gravis producidas por Li (Souner R. y Di Mascio A. 1982).

    La administración de Li ha producido disminución impor­tante en la adaptación a la obscuridad. Aparentemente se ha afectado la función de los conos y los bastones. No se han reportado cambios en la agudeza visual causados por Li a rango terapéutico (Ullrich A. et al. 1985). En una investigación realizada por Emrich H., la adaptación foveal a la obscuridad fue medida directamente en voluntarios normales y, en pacientes con psicosis afectiva tratados con Li, antes, durante, y después de la administración de Li. La reducción de adaptación foveal a la obscuridad altamente significativa, observada durante el tratamiento con Li en voluntarios normales y, el hallazgo de que pacientes que sufren psicosis afectiva también tienen baja adaptación a la obscuridad durante profilaxis con Li, es un indicador direc­to de acción neuronal de Li sobre una parte del SNC humano. El modo de acción es desconocido, pero puede relacionarse con la influencia del Li sobre el Ca intracelular, posible­mente debido a su acción sobre el inositol-3-fosfato, el cual ejerce efectos  sobre la  secreción de Ca (Emrich H. et al. 1990).

Los efectos psicológicos y neurofisiológicos más relevan­tes inducidos por Li, en voluntarios sanos o en pacientes durante períodos intercrisis, son cambios en la vigilia, y   posibles cambios en la personalidad del paciente. Electroencefalográficamente produce asimetría hemisférica izquierda; el ritmo alfa es predominante hacia regiones más anteriores del cerebro, también disritmias son más frecuentes en el hemisferio izquierdo, todos los cambios inducidos por Li son más marcados en regiones anteriores del hemisferio izquierdo. Se ha concluido que el Li puede causar una pérdida de coordinación interhemisférica. Los efectos individuales en los pacientes son impredecibles por lo heterogéneos.  Sujetos sanos demostraron cambios de humor inducidos por Li; los sujetos se sienten más tensos, menos relajados, menos bien. Estudios en pacientes indican pérdida de energía o incremento de fatigabilidad. Los sujetos normales perciben una pérdida del pensamiento creativo; parece estar impedida la Concen­tración. Se han demostrado alteraciones de la memoria remota en voluntarios normales y en pacientes. Está demostrada sedación y disminución de la vigilia después de dos semanas de administración de Li (MÜller-Oerlinghausen B. 1982).

   Los efectos del Li sobre el funcionamiento mental son reversibles, se pueden mencionar deterioro de la memoria y de la  reacción de velocidad del lenguaje, estos efectos reversibles se han encontrado también en personas no enfermas mentales que consumen Li (Schou M. 1986).

   Shaw E. reportó un estudio, que intenta medir los efectos del Li sobre procesos neuropsicológicos, que pueden relacionarse a la reactividad en pacientes bipolares eutímicos. Los resultados indican que el Li tiene un efecto directo sobre el tiempo de producción de asociaciones; los pacientes mejoran la productividad al descontinuar el Li; sólo el grupo con niveles sanguíneos menores de 0,6 meq/l. no presentaron este efecto (Shaw E. et al.1986).

   Muchos de los efectos colaterales reportados por pacien­tes que reciben profilaxis con Li, están sólo parcialmente relacionados al Li. Existen reportes en depresivos libres de Li,  de diarrea, sabor metálico, temblor de las manos, pobre memoria; todos estos síntomas también han sido atribuidos al Li. Pacientes tratados con Li comparados con sujetos contro­les presentaban menos cefalea y migraña. Muchos efectos colaterales reportados por pacientes que reciben Li están relacionados con morbilidad afectiva y con características de personalidad (Abou-Saleh M. and Coppen A. 1983).

   Cuando ocurre intoxicación severa por Li es una condición peligrosa. Cuando el paciente intoxicado mejora, los efectos desaparecen en semanas sin dejar mayores secuelas, sin embargo, es razonable procurar que la exposición de tejido neurológico a concentraciones altas de Li sea breve y, se debe proteger al cerebro contra los efectos de anoxia y de trastornos hidroelectrolíticos. Quizás la mayor concen­tración sérica de Li reportada sea de 12 meq /l. Las ma­nifestaciones clínicas han señalado  hacia afección cerebral; un síntoma temprano es alteración del lenguaje, ataxia también ha sido prominente, así como dismetría, temblor, adiadococinecia, nistagmus bilateral horizontal, hipertonía muscular e hiperreflexia. Se debe realizar hemodiálisis, corrección del balance hidroelectrolítico, es necesario prevenir infecciones (Schou M. 1984).

   El Li puede producir en ancianos intoxicación más seria que en jóvenes, existe el riesgo de que se diagnostiquen mal los síntomas de intoxicación, y que se confundan con problemas propios de la edad (Salzman C. 1982).

   En algunos pacientes tratados con Li, se desarrollan aparentemente defectos permanentes en la capacidad renal de concentración, se ha asociado la terapia de mantenimiento con Li con el desarrollo de nefritis intersticial crónica e insuficiencia renal. Como efecto reversible del Li sobre la función renal se puede mencionar natruresis, que ocurre en animales y en humanos; el Li disminuye la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal, en el distal y en el colector; se ha considerado a la competencia del Li con el sodio, para el transporte e interacción del Li, como relacionada con uno o más de los  mecanismos hormonales que controlan el transporte del sodio renal. La intoxicación por Li puede ser precipitada por diarrea, vómitos, dieta hiposódica, diuréticos que producen depleción de sodio. Cuando a animales se les administra dosis grandes en forma aguda de Li se produce un defecto en la acidificación; en algunos pacientes que reciben terapia de mantenimiento por Li, el cuerpo es incapaz de acidificar normalmente la orina cuando se emplea un acidificante; este defecto de la acidificación tiene todas las características de una acidosis tubular distal renal, ningún paciente presenta acidemia por debajo de lo normal. Cuando se trata de una acidosis endógena,  los pacientes tratados con Li pueden tener una capacidad marcadamente disminuida para mantener la homeostasis del ión hidrógeno (Ramsey A. and Cox M. 1982).

   El tratamiento prolongado con Li, con concentraciones séricas de 0,68 meq/l., no afecta significativamente el funcionamiento glomerular. Las concentraciones bajas son preferibles a las altas. Plange y Mellarup, han sugerido que el tratamiento con una sola dosis diaria de Li, afecta al funcionamiento renal menos que el tratamiento con dos o más dosis diarias (Plange y Mellarup 1986 citados por Schou M. et al. 1988). La administración aguda de Li ejerce efecto diurético, natrurético, kaliurético, sobre el riñón. Pacientes en tratamiento prolongado con Li no señalan cambios en los clearence de sodio y potasio (Schou M. et al. 1988).

   Polidipsia y poliuria son efectos colaterales comunes de la terapia con Li (Cox M., Singer I. 1975). La causa de poliuria tanto en animales como en humanos es diabetes insípida nefrogénica. Diabetes insípida central puede también inducir ocasionalmente la poliuria por Li. La primera por déficit en la respuesta renal a la hormona antidiurética, la segunda por defecto en la síntesis y/o secreción de hormona antidiurética; también puede haber mecanismos no relacionados con la hormona antidiurética como disminución de la reabsorción de líquido en el túbulo proximal (Ramsey A. and Cox M. 1982).

   Entre los efectos irreversibles del Li sobre la función renal, se puede mencionar la diabetes insípida nefrogénica persistente,  se ha considerado reversible al suspender la administración del Li, varios reportes sugieren que puede persistir por meses (Forrest J Jr. 1979 citado por Ramsey and Cox M. 1982). Se ha mencionado también una alta incidencia de capacidad de concentración renal disminuida, en pacientes después del cese de la administración prolongada de Li, pero sólo hasta una o dos semanas después de la omisión. También se menciona como efecto irreversible la nefritis intersticial crónica, hay autores que concluyen que, pacientes que recibieron terapia prolongada con Li pueden desarrollar nefritis intersticial progresiva (Hest-bech J. et al. 1977 citados por Ramsey A. and Cox M. 1982).

   Otros estudios con numerosos pacientes han concluido que, el Li aunque sea administrado por muchos años no produce cambios en la filtración glomerular. Schou ha afirmado que después de más de 35 años de uso de Li en psiquiatría, ni un solo caso de insuficiencia renal se ha observado, que pueda ser asignado ciertamente a la terapia con Li. Cambios es­tructurales glomerulares pueden ocurrir en pacientes trata­dos con Li, y son confinados al túbulo distal y a conductos colectores, son reversibles, y no son riesgosos para la filtración glomerular o para producir insuficiencia renal. La terapéutica con Li no es nefrotóxica, afirma el mismo autor (Schou M. 1989). Ha sido reportada insuficiencia renal en algunos  pacientes que han sufrido intoxicación por Li (Wood I. 1989).

Algunos efectos colaterales, especialmente aquéllos de origen renal, remiten después de dos semanas de la descontinuación del Li. La capacidad de concentración urinaria se incrementa después de dos semanas de desconti­nuación del Li. La remisión de los efectos colaterales puede estar relacionada  con la remisión de la subsensibilidad de los sistemas trasmisores adrenérgicos y serotonérgicos inducida por Li (Goodnick P. 1985).

   Un efecto poco reportado es el síndrome nefrótico induci­do por Li. Está establecida la capacidad del Li para pro­ducir proteinuria en animales, sobre todo cuando ha sido administrado en dosis tóxicas. Kalina y Burnett describieron las características básicas y las manifestaciones del síndrome nefrótico en pacientes tratados con Li (Kalina y Burnett 1984 citados por Wood I. 1989):
1) Inicio de proteinuria masiva en pacientes tratados con Li.
2) Detección del síndrome nefrótico entre seis semanas  y diez meses después del inicio de la terapia con Li.             
3) Fusión de células epiteliales vistas con microsco­pio electrónico.
4) Remisión de la proteinuria al suspender el Li.
5) Remisión incrementada por tratamiento con corti­coides.

El mecanismo por el cual se produce la proteinuria es desconocido. El síndrome nefrótico puede ser subclínico y sólo detectarse tempranamente por laboratorio. El síndrome nefrótico parece ser un efecto renal adverso idiosincrásico del Li; los factores de riesgo no son claros (Wood I. et al.1989).

   Se ha concluido que  la  frecuencia de anormalidades funcionales renales y cambios histopatológicos parecen ser relativamente pequeños. Se recomienda un estudio cuidadoso de la función renal de los pacientes antes de iniciar la terapia con Li. La creatinina sérica debe ser medida varias veces al año, y la filtración glomerular anualmente si es posible (Ramsey A. and Cox M. 1982). Se ha opinado, que el tratamiento con Li puede ser monitoreado adecuadamente, a través de determinaciones de Li sérico y creatinina sérica cada dos a seis meses, y TSH sérico cada seis meses. La aparición de signos o síntomas inesperados, obligará a una investigación clínica o de laboratorio intensa (Vestergaard P. et al. 1982).

   Parece que el Li antagoniza la acción de los mineralo­corticoides exógenos sobre el túbulo distal, las alteracio­nes endocrinas reportadas en pacientes que reciben Li, se han relacionado con su habilidad de inhibir la adenilciclasa-c AMP que es el segundo mensajero. También se ha señalado la activación del sistema renina  angiotensina aldosterona, en pacientes con trastornos afectivos que ingieren por largo tiempo Li. La actividad de renina plasmática y los niveles de aldosterona son elevados signi­ficativamente, al compararlos con un grupo control sano con correspondencia en edad y sexo; Stewart P. propone que el Li induce un estado de resistencia a mineralocorticoides, al inhibir la acción de aldosterona sobre el túbulo distal en el riñón. Activación compensatoria de la renina angiotensina aldosterona mantiene la presión arterial normal y los electrolitos plasmáticos (Stewart P. et al 1988).

   En una investigación realizada por Smigan en 1984 (Smigan 1984 citado por Maarberg P. et al 1987), se siguieron 51 pacientes tratados con Li por 12 meses, con concentraciones séricas de Li de 0,65 meq/l.; después de 4 meses, la T4 ha disminuido, y la TSH se ha incrementado significativamente; después de 12 meses la T4 retornó a los niveles pretrata­miento, mientras que la TSH estaba más alta que antes de iniciarse el Li.  En un estudio similar pero por un período de 6 años, Maarbjerg P. encontró que la T4 después de regre­sar a los niveles de pretratamiento, aumentó gradualmente, la TSH retornó a niveles prelitio y permanece allí. Pacien­tes con antecedentes de enfermedad tiroidea exhibieron cambios mayores de T4 y TSH. Pacientes en tratamiento con Li, quienes sufran deterioro de la memoria y pérdida de la habilidad de concentrarse, deben ser evaluados en su funcio­namiento tiroideo, ya que en algunos casos los síntomas pueden ser debidos a hipotiroidismo y curables con tiroxina (Maarbjerg P. et al. 1987).

   En un estudio realizado por Vestergaard P. et al el 75% de los pacientes tratados con Li ganaron peso, el promedio de peso aumentado fue de 4 Kg.; menos del 2% de los pa­cientes ganaron más de 20 Kg. No pudieron encontrar corre­lación entre ganancia de peso y variables como dosis o concentración sérica de Li. El peso aumenta durante uno o dos años de tratamiento y entonces se estabiliza. Se ha observado que pacientes con sobrepeso son particularmente propensos a ganar peso durante el tratamiento con Li (Vestergaard P. et al. 1988). Por otra parte Mathew examina la relación entre Li y peso ganado,  concluye diciendo que parece ser que los cambios en peso ocurren en algunos individuos como respuesta a su estado afectivo, y que el rol del Li en la ganancia de peso de origen farmacológico puede ser de poca importancia (Mathew B. et al. 1989).

   El tratamiento con Li se ha asociado con el desarrollo de hiperparatiroidismo (Christensson T. 1976 citado por Rothman M. 1982) (Cervi-Skinner S. 1977 citado por Rothman M. 1982). El Li puede actuar incrementando los niveles de calcio necesario para la supresión completa de hormona paratiroidea sérica (Christiansen C. 1978 citado por Rothman M. 1982). Cuando cambios aparentemente tóxicos se desarrollan en pacientes que están iniciando un régimen con Li, un hiperparatiroidismo agudo y un estado hipercalcémico debe ser considerado (Rothman M. 1982).

   En una investigación realizada por Linder, los niveles plasmáticos pretratamiento de Ca y Mg tendieron a incrementarse al iniciarse la administración de Li; durante cuatro semanas de tratamiento hubo fluctuaciones en estos niveles, lo que se ha tratado de explicar por competencia con el Li en las células. También se ha mencionado la estimulación por el Li de la hormona paratiroidea, lo que induce niveles incrementados de Ca circulante, esto parece no estar demostrado en normales. Se ha sugerido también que, la labilidad de Ca y Mg luego de la iniciación del tratamiento con Li es característico del trastorno afectivo (Linder J. et al.1989).

Son de interés para el psiquiatra los numerosos reportes de niveles anormalmente altos de glicina, en pacientes bipolares tratados con Li. Se ha sugerido que los niveles altos de glicina están relacionados con el tratamiento con Li,  no con el diagnóstico de enfermedad bipolar (Deutsch S. et al. 1981). Los pacientes que han tomado Li hasta por un mes, tienen niveles de glicina en glóbulos rojos signifi­cativamente más altos que los pacientes libres de Li con trastornos afectivos, y que voluntarios normales (Shea P. et al. 1981). Se ha señalado también que, el Li causa niveles anormalmente altos de colina cerebral, que es precursor de acetilcolina. El incremento de la colina en los glóbulos rojos de pacientes geriátricos con deterioro cognitivo aparece más rápidamente, y es más substancial, que el incre­mento en jóvenes bipolares tratados con Li por largos perío­dos. Dosis pequeñas de Li desarrollan en algunos individuos ancianos signos marcados de neurotoxicidad, como confusión marcada, ataxia y síntomas extrapiramidales (Pomara N. et al. 1983).

    La actividad MAO plaquetaria se encuentra incrementada en pacientes que reciben tratamiento con Li. También se ha encontrado un incremento en el número de plaquetas de estos pacientes, aunque no se correlaciona con el incremento en la actividad MAO (Meltzer H. et al. 1982).

   Cuando se usan dosis bajas de Li (litemias de 0,68 meq/l) el 6% de los pacientes presenta  diarrea, mientras que cuando se usan dosis mayores ocurre hasta en el 20% de los pacientes (Vestergaard P. et al 1988).

    El riesgo de padecer alteraciones teratogénicas asociadas al uso de Li durante el embarazo en un valor entre 4 y 12%, la población general 2 a 4%. Durante el primer trimestre del embarazo se vincula con la aparición de anomalías cardíacas, entre ellas la malformación de Ebstein (alteración de la tricúspide, dilatación del ventrículo derecho y comunicación interventricular ocasional). La prevalencia es de 0,1% en niños expuestos a Li. En el segundo y tercer trimestre el Li favorece el desarrollo de bocio fetal, arritmias cardíacas y diabetes insípida neurogénica. En el tercer trimestre alteraciones del tono muscular y cianosis.

Modificaciones en resultados de laboratorio por Li
Aumento: del cetoglutarato,  del Beta2-microglobulina, del alfa hidroxiglutarato, del 1,25-dihidroxivitamina D3, 2-hidroxi4-cetoglutarato, del ácido vanilinmandélico, de actividad de renina, albúmina, aldosterona, aluminio, bicarbonato, calcio (puede disminuir), cloro, colesterol, colina, creatincinasa, creatinina (también puede disminuir), elastasa de polimorfonucleares, fosfatasa alcalina, fumarato, glucosa, glutamato, granulocitos, hormona antidiurética, hormona paratifoidea, malato, plaquetas, proteínas, TSH a TRH, succinato, TSH, volumen de orina.

      Disminución: del 4-hidroxi-3-metoxifenilglicol, del ácido úrico (puede aumentar), captación de T3, captación de yodo radiactivo, clearence de creatinina, cobalto, cortisol (también puede aumentar), fosfatos, fosforilclorina en GR, lecitina en GR, leucocitos (pueden aumentar), linfocitos, magnesio en LCR, neutrófilos (pueden aumentar), noradrenalina, osmolaridad de la orina, potasio (puede aumentar), sodio (puede aumentar), T3, T4 libre, tolerancia a la glucosa, vanadio (Wikinski, Jufe 2005).

 

INTERACCIONES

Ha sido señalado sinergismo en la combinación Li-L triptófano, en la transmisión de las sinapsis serotonérgicas centrales del gato. El L triptófano potencia los efectos del Li. Por esto se sugiere el uso de L triptófano en pacientes que inicialmente no respondieron a un adecuado tratamiento con Li. La potenciación es particularmente evidente en pacientes esquizoafectivos (Brewerton T. and Reus V. 1983).

   La aminofilina por vía oral ha producido incremento en la excreción del Li, lo que también se ha informado con la cafeína. Se puede predecir una reducción significativa en los niveles séricos de Li,  a niveles séricos normales o altos de teofilina (Perry P. et al. 1984).

   Han sido descritos pacientes que al recibir neurolépticos y Li tenían mayor volumen urinario que los que recibían Li solo. Se ha reportado también que pacientes que tomaban la combinación, tenían osmolaridad más baja en respuesta a argininovasopresina que los que tomaban Li solo. Waller piensa que otras drogas psicotrópicas también pueden deteriorar el funcionamiento renal (Waller D. et al. 1985). El mayor volumen urinario, a las 24 horas, de pacientes que reciben Li con neuroléptico, se ha atribuído también a una baja fracción de reabsorción en el túbulo distal (Lassen E. et al. 1986).

   La combinación de Li y haloperidol se ha responsabilizado de neurotoxicidad severa e irreversible en pacientes que la han recibido (Cohen y Cohen 1974). En nuestro medio se ha realizado investigación para confirmar esta neurotoxicidad, pero los resultados no la confirman, ni en ratas, ni en humanos (Baptista T. 1984). En mi experiencia, en una oportunidad, un paciente  que no había presentado efectos secundarios importantes ante el uso de Li solo, ni ante el uso de haloperidol solo, presentó temblor severo cuando se usó la combinación, este temblor desapareció al interrumpir el haloperidol; mi tendencia  es a evitar tal combinación. En ocasiones que he necesitado usar la combinación Li-neuroléptico, he preferido tioridazina (en la actualidad no está siendo producida) en dosis bajas, y no he tenido inconvenientes importantes.

    El litio con depresores del SNC como etanol, hipnóticos, BDZ, NL, puede producir sedación y estados confusionales (Wikinski, Jufe 2005).

    Litio aumnenta el riesgo de agranulocitosis de la clozapina, así como convulsiones, síndrome neuroléptico maligno y cetoacidosis diabética.
Litio y quetiapina se incrementa la posibilidad de somnolencia.
Litio y Ziprasidona se aumenta el riesgo de temblor. El litio disminuye las concentraciones plasmáticas de la clorpromazina. (Wikinski, Jufe 2005).

Hay evidencias que hacen creer, que la combinación Li y antidepresivo tricíclico puede ser más eficaz que cualquiera de los dos tratamientos  solos, tanto en pacientes depresivos monopolares como en  bipolares (Klerman G. 1982).

    La fluoxetina puede aumentar las concentraciones plasmáticas y la toxicidad del Litio, también el temblor. La sertralina también puede aumentar el temblor (Wikinski, Jufe 2005).

    Hay evidencias de sinergismo potencial entre carbamazepina y Li en el tratamiento agudo y profiláctico de la manía, en pacientes refractarios a cada uno aislado. Kramlinger K. realizó un trabajo doble ciego, donde se examinó la eficacia de suplementar Li con carbamazepina en siete pacientes maníacos previamente refractarios a Li solo, que exhibieron manía después de algunas semanas de tratamiento con carbamazepina. Los resultados confirmaron la eficacia de la terapia combinada carbamazepina-Li (Kramlin­ger K. et al. 1989).

   Kramlinger estudió la eficacia del Li suplementario en quince pacientes depresivos, que respondieron pobremente a la administración de carbamazepina sola; la carbamazepina se inició con 200 mg/día y se alcanzó hasta 1.200 mg/día, con un promedio de 50 días antes de iniciarse el Li, el cual se inició con 300 mg/día, y se alcanzaron niveles plasmáti­cos de 0,7 a 1,2 meq/l. Ocho (53%) de los pacientes con respuesta inadecuada a la carbamazepina sola mejoraron después de la adición de Li. Siete pacientes (47%) señalaron poca evidencia de respuesta. La adición de Li a pacientes ya tratados con carbamazepina en depresión resistente al tratamiento es inocua, bien tolerada, capaz de ejercer un substancial y rápido grado de respuesta antidepresiva en una porción significativa de pacientes. La respuesta es rápida (Kramlinger K. et al. 1989).

   Shukla S. ha reportado cinco pacientes maníacos cicladores rápidos, que desarrollaron neurotoxicidad a niveles sanguíneos de Li y carbamazepina recomendados (Li: 0,5 a 1,4 meq/l.; carbamazepina: 4 a 12 microgr/ml.). El cuadro clínico consistió en: confusión, somnolencia, debilidad, letargo, temblor, hiperreflexia y signos cerebelosos. Todos los cinco pacientes tenían historia de enfermedad sistémica o neurológica asintomática (Shukla S. et al. 1984).

    Está descrito que ante el uso de la combinación de litio y carbamazepina se puede potenciar la disfunción del nódulo sinusal y alteración de la función tiroidea.

    El ácido valproico puede aumentar el temblor que produce el litio (Wikinski, Jufe 2005).

    Se ha visto interacción con antirreumáticos no esteroi­deos como indometacina y fenilbutazona, con aumento de los Niveles plasmáticos de Li, el mecanismo subyacente no está claro, probablemente está comprometida interferencia con la eliminación renal. La combinación con antidepresivos puede algunas veces agravar el temblor de manos, y la combinación con altas dosis de neurolépticos particularmente haloperidol, en ocasiones ha dado inicio a confusión e intoxicación. No parece haber interacción entre Li y analgésicos, vitaminas y anticonceptivos. (Schou M. 1986).

     Se ha reportado aumento de los niveles plasmáticos de Li con posibilidad de intoxicación cuando ha habido administración concurrente con diclofenac, ibuprofeno o piroxican. Los resultados con ibuprofeno no han sido consistentes. Se ha sugerido que el mecanismo de esta interacción, es la supresión de la síntesis de prostaglandina renal por drogas antiinflamatorias no esteroideas, lo que reduce el clearence de Li. En caso de necesidad, podría seleccionarse un antiinflamatorio no esteroideo con vida media corta, como el ibuprofeno (Walbridge D. et al).

Hay reportes de interacción entre verapamilo y Li en enfermos cardíacos maníaco-depresivos; se observó disminución de los niveles de litemia, en pacientes que tenían niveles adecuados de Li usado como profiláctico, y a los que se les añadió verapamilo para control de enfermedad cardíaca. El mecanismo no se conocía (Weinrauch L. et al. 1984). Los bloqueantes cálcicos pueden producir con litio, neurotoxicidad, parkinsonismo, enlentecimiento de la conducción cardíaca. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina potencian la cardiotoxicidad por litio y aumentan sus concentraciones plasmáticas. Los antihistamínicos como terfenadina y astemizol potencian la posibilidad de prolongar el QT.

    Los antimigrañosos como sumatriptan y zolmitriptan aumentan los efectos serotoninérgicos del litio. La amiodarona potencia la posibilidad de producir hipotiroidismo del litio. La quinidina y la digoxina potencian la alteración de la conducción cardíaca. Los bloqueantes neuromusculares como succinilcolina y pancuronio potencian el bloqueo neuromuscular.

    Algunos diuréticos como las tiazidas, el ácido etacrínico, la espironolactona, el triamtireno, la furosemida, aumentan las concentraciones plasmáticas del litio. Las tetraciclinas y el metronidazol aumentan las concentraciones plasmáticas de litio

    El litio con antihipertensivos puede producir sedación y estados confusionales. Los betabloqueadores aumentan las concentraciones plasmáticas del litio
La alfametildopa aumenta la toxicidad por litio. El litio disminuye el efecto hipotensor de la clonidina (Wikinski, Jufe 2005).

    La sibutramina con litio determinan riesgo de síndrome serotoninérgico.

    Los alcalinizantes urinarios como bicarbonato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio disminuyen las concentraciones plasmáticas de litio (Wikinski, Jufe 2005).

   
CONTRAINDICACIONES
 
Las disfunciones tiroideas y nefrológicas, así como el embarazo, son contraindicaciones para el uso de Li.
El litio debe evitarse en demencias, en leucemias y durante la lactancia.

GLOSARIO
Coreoatetosis: Movimientos involuntarios, incontrolados, en varias zonas corporales, con atetosis (posturas retorcidas, proximales y alternantes) y corea (movimientos involuntarios breves en cara y extremidades distales). Es provocada por trastornos de vías motoras extrapiramidales.

Adiadococinesia: Incapacidad para realizar con rapidez movimientos alternantes sucesivos, como pronación y supinación de la mano.

Cetoglutarato: Es originado en el ciclo de Krebs por decarboxilación de isocitrato, 5 átomos de C. Producto de las transaminaciones de dos  aminoácidos, arginina, histidina, glutamina, glutamato y prolina. La glutamina y el glutamato se convierten en alfa-cetoglutarato.

Beta-2-microglobulina: Marcador tumoral identificado en la orina de pacientes con enfermedad tubular renal. Parece tener una función inmune importante. Se sintetiza en linfocitos, los niveles séricos dependen de la renovación de la membrana celular. Valores normales 0,8-3 mg/dl.

Arginino-vasopresina: Hormona antidiurética, es un oligopéptido. Producida en hipotálamo, se almacena en neurohipófisis. Concentraciones elevadas en sustancia negra y locus coeruleus.

 

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