LAS BENZODIAZEPINAS

LAS BENZODIAZEPINAS

El principal representante actual de los psicofármacos que han sido llamados tranquilizantes menores o ataráxicos, es el grupo de las benzodiazepinas (BDZ), éstas producen disminución o abolición de la ansiedad. El primer miembro de este grupo fue descubierto en 1957 por Randall, se trata del clordiazepóxido, que fue comercializado en l960 (Randall L. y Kappell B. 1973 citados por Bueno 1985).

QUIMICA

   Las BDZ poseen tres anillos; el anillo A es benzénico;  el anillo B,  es diazepínico, tiene siete miembros, hay dos átomos de N que en la mayoría se encuentran en las posiciones 1 y 4,  son las 1,4-benzodiazepinas, existe un grupo menor donde los átomos de N se encuentran en las posiciones 1 y 5,  son las 1,5-benzodiazepinas, representadas por el clobazam; el anillo C es 5-arilo (Harvey S. 1986).

 CLASIFICACION

   Ya al hablar de la estructura química mencionamos una forma de clasificarlas, como las 1,4-benzodiazepinas y las 1,5-benzodiazepinas.

Las BDZ pueden ser clasificadas de acuerdo a su vida media. BDZ de acción ultracorta, menos de 5 horas, midazolam,  brotizolam., triazolam.

    BDZ de acción corta (6 a 12 horas): oxazepam, loraze­pam, temazepam, alprazolam, bromazepam, loprazolam, lormetazepam.

BDZ de acción intermedia (30 horas): clonazepam, flunitrazepam, nitrazepam.

   BDZ de acción prolongada (60 horas): flurazepam, cloraze­pato, diazepam, clobazam. (Berlin R. and Conell L. 1983).

 

Denominación Genérica, Comercial y Presentaciónes en Venezuela 
Genérica            Comercial               Presentación.
Alprazolam          Tafil                   Tab    0,25 mg
Tab    0,5 mg
Tab    1 mg
Tab    2 mg

Bromazepam        Lexotanil           Comp     3 mg
Comp     6 mg

Brotizolam           Lendormin        Comp 0,25 mg

Clobazam            Frisium               Comp    10 mg
Comp 20 mg

Clorazepato         Tranxen              Caps     5 mg
Caps    10 mg
Caps    15 mg

Diazepam            Diazepam               
Tab      2 mg
Tab      5 mg
Tab     10 mg
Amp     10 mg

                            Valium            Compr    5 mg
Amp 2 ml/10 mg

Flurazepam        Fluralema               Caps    15 mg
Caps    30 mg

Lorazepam           Ativán                  Tab      1 mg
Tab     2 mg

Metaminodiazepóxido   Eposal                  Grageas 10 mg             

Nitrazepam          Onirema                 tab     5 mg

Triazolam           Somese                  Tab 0,125 mg
Tab  O, 25 mg

FARMACOCINETICA

    El clordiazepóxido y el diazepam se absorben más rápidamente cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía IM, en consecuencia, para conseguir niveles hemáticos más elevados con una dosis inicial o única de estos tranquilizantes menores, se deben administrar por VO (Gottschalk L. 1982). La absorción de las BDZ por vía intramuscular no es buena,  se obtienen niveles plasmáticos más seguros cuando se usa la vía oral. El lorazepam es una BDZ que tiene buena absorción por vía IM. La vía IV debe usarse sólo en casos de emergencia, ya que existe el riesgo de producir depresión respiratoria al administrar BDZ  por esta vía (Harvey S. 1986). La biodisponibilidad de las       BDZ es casi completa. La liposolubilidad es variable. Las BDZ se encuentran unidas a proteínas plasmáticas casi en el 100%, excepto el clonazepam que está por debajo del 50%. Se acumulan en el tejido cerebral. Pasan a la leche materna y atraviesan la barrera placentaria (Bueno y col. 1986).

    Las BDZ no tienden a inducir la síntesis de enzimas hepáticas de manera significativa,  por lo que no suelen acelerar su propio metabolismo ni el de otras substancias (Harvey S. 1985).

Las BDZ de acción corta son rápidamente transformadas por conjugación en metabolitos inactivos, que son excretados por la orina, son eliminadas rápidamente antes de dos días. Las BDZ de acción prolongada son transformadas lentamente por procesos oxidativos que frecuentemente producen metabolitos activos (Berlin R. and Conell L. 1983). La metabolización del oxazepam y del lorazepam puede llevarse a cabo por glucuronización en otros tejidos además del hígado (Wilkinson G. 1978).

Las triazolobenzodiazepinas tienen una vida media relati­vamente corta de 10 a 12 horas, el alprazolam pertenece a este grupo. El triazolam, otra triazolobenzodiazepina es eliminado rápidamente, dosis recomendada  de 0,125 a 0,25 mg. (Morgan K. and Oswald I. 1982).   El triazolam tiene una vida media de eliminación de 1,5 a 5 horas, no es acumulativo,  los efectos sedantes re­siduales son mínimos. Puede producir ansiedad diurna mien­tras dure el tratamiento, así como efecto rebote siguiendo a una suspensión brusca después de haberse administrado dosis múltiples (Exeenblatt D. et al. 1989).

   El clearence de alprazolam es significativamente más reducido y la eliminación  más prolongada en ancianos varones, que en adultos jóvenes de sexo masculino. En pacientes de sexo femenino las diferencias son mínimas. Los efectos de la edad sobre la capacidad de biotransformación del alprazo­lam se encuentran dependiendo fuertemente del sexo. Los niveles plasmáticos a una misma dosis, en adultos hombres del mismo peso, serán más altos en ancianos que en jóvenes, esto no ocurre en mujeres (Greenblatt D. et al. 1983).

    Las drogas que son biotransformadas por oxidación hepática, poseen una vida media prolongada con sus metabolitos activos, como el desmetil­diazepam proveniente del diazepam y el desalquilflurazepam. Durante múltiples dosis existe acumulación extensa de drogas precursoras y metabolitos, la eliminación y la vida media es prolongada, y el clearence metabólico total está reducido en la población anciana, particularmente masculina. Una segunda categoría de BDZ son los compuestos que son hidroxilados, incluyen, oxazepam, lorazepam y temazepam, su transformación es por conjugación glucurónica,  tienen una vida media relativamente corta, durante múltiples dosis la acumulación es menor,  el proceso de conjugación se in­fluye menos por la edad. Se ha dicho y parece ser cierto, que las BDZ  biotransformadas por conjugación, pueden ser más inocuas y apropiadas en pacientes ancianos que las oxidadas de vida media prolongada. Al suspender la administracion de oxacepan, éste desapareció al tercer día. El diazepam y su metabolito están presentes aun a la tercera  semana. Tienen la propiedad de producir tolerancia aguda y crónica a la depresión del SNC de las BDZ. El retorno de la ansiedad sería considerablemente más rápida después de la descontinuación del oxazepam (Salzman C. et al. 1983). El clonazepam es biotransformado por nitroreducción.

    Al administrar a humanos una sola dosis de clorhidrato de flurazepam, aparecen al menos dos metabolitos activos que son, el hidroxietilflurazepam y el flurazepam aldehido. El metabolito activo final desalkilflurazepam aparece en la sangre más lentamente y es eliminado también lentamente, con una vida media aproximada de 80 a 90 horas en individuos sanos;  dosis repetidas de flurazepam producen acumulación, puede producir efectos sedantes acumulativos (Exeenblatt D. et al. 1989).

    Ha sido sugerido, que la tolerancia aguda contribuye en forma importante a la terminación de la acción de la droga después de la administración de una sola dosis, a esta conclusión se ha llegado con triazolam, temazepam y fluraze­pam, ya que se ha observado que el efecto sedante desaparece pocas horas después de administrarse una dosis única, aunque aún se encuentren niveles plasmáticos importantes (Exeen­blatt D. et al. 1989).

   Las BDZ se excretan por la orina, más de la mitad de las dosis administradas en forma de metabolitos, la excreción sin metabolizar es pequeña. Por las heces se excreta aproxi­madamente el 10% de lo administrado (Harvey S. 1986).

    Las BDZ más lipofílicas atraviesan la barrera hematoencefálica, de esta manera tienen un inicio de acción más rápido. Midazolam, quazepam y diazepam, son las BDZ más lipofílicas. Estas BDZ incrementan la rata de distribución desde la sangre y el cerebro en tejido adiposo. Las BZD que son menos lipofílicas pueden tener concentraciones cerebrales más persistentes debido a la distribución periférica reducida.

    Las BDZ con absorción rápida producen un inicio más rápido de acividad clínica que aquellas con absorción  lenta. Las BDZ administradas VO difieren en su velocidad de absorción en el tracto gastrointestinal. El tiempo de absorción es de 30 minutos para el clorazepato, una hora para el diazepam, 80 minutos para el triazolam, dos horas para el lorazepam y alprazolam, 2 a 3 horas para oxazepam, tres horas y media para el flurazepam. La absorción puede ser influida por la presencia o ausencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. Los pacientes que ingieren  una BDZ hipnótica junto  con alimentos a la hora de dormir, pueden experimentar un inicio más lento de la acividad hipnótica que si la misma droga fuese ingerida horas después del alimento.

             
FARMACODINAMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN

   Las propiedades relajantes musculares,  las anticonvulsivas, y las inductoras del sueño  de las BDZ, están claramente mediadas por la ocupación de receptores que  son parte de un gran complejo macromolecular,   contiene receptores GABA y canales de cloro (Mendelson W. 1987).

    Los receptores de BDZ se distribuyen por todo el cerebro, la médula espinal, glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas. La unión de la BDZ al receptor GABA requiere la presencia del aminoácido   histidina. Las BZD también se unen  a la membrana de las células gliales.

    Los receptores de BDZ fueron identificados en 1977, se encontró que estaban relacionados al GABA. Los receptores de GABA son GABA A,  GABA B, GABA C. Las BDZ y los barbitúricos actúan sobre los GABA A.

    Tres subtipos de receptores de BDZ han sido reconocidos. BDZ 1 se localizan en cerebelo y corteza cerebral, inducen sueño. BDZ 2 en corteza cerebral y médula espinal ocasionan relajación muscular, son anticonvulsivantes y afectan la memoria. BDZ 3 se encuentran en tejidos periféricos.

    El receptor BDZ alfa 1 es responsable de los efectos sedativos, el alfa 2 de los efectos ansiolíticos. Receptores alfa 1, 2, 5 son responsables de efectos anticonvulsivos (Ashton H.2002). 

   El alprazolam tiene aproximadamente cuatro veces más afinidad por los receptores de BDZ que el diazepam (Breier A. et al 1984).

    Cuando el GABA se une a los receptores GABA, contribuye a la apertura de los canales iónicos del Cl, lo que lleva a la entrada de cloro y la hiperpolarización celular consiguiente, así la célula disminuye la posibilidad de producir potenciales de acción.

     Las BDZ se ligan a un receptor específico en la membrana neuronal, que se encuentra relacionado con los receptores GABA e incremen­ta el flujo de Cl, de esta manera las BDZ incrementan la inhibición neuronal mediante  un mecanismo GABA dependiente.  Estudios han demostrado una disminución pequeña en la densidad de receptores BDZ con tratamientos prolongados, también hay evidencia de la inducción de disminución de la sensibilidad a los efectos inhibidores de GABA, en áreas cerebrales selectivas, así como tolerancia a la habilidad     de las BDZ para potenciar la inhibición GABAérgica. Estos estudios sugieren que, la administración prolongada de BDZ, puede resultar en cambios en las relaciones entre los recep­tores BDZ y los de GABA o, en los GABA entre sí mismos. Parece claro que el resultado final del tratamiento prolongado de BDZ es disminuir la inhibición neuronal mediada por GABA (Roy-Byrne P. et al 1988).

   La administración de alprazolam a pacientes esquizofrénicos crónicos, que estaban siendo tratados con neurolépticos como flufenazina a dosis standard, se asoció con disminución significativa en los niveles séricos de cortisol, que retornaron a los niveles previos al suprimir el alprazolam (Wolkowitz O. et al 1988).

   La administración oral o IV de  diazepam es un   estímulo potente para la secreción de la hormona de crecimiento. Existe evidencia de tolerancia a la secreción de la hormona de crecimiento, en pacientes que reciben dosis terapéuticas por tiempo prolongado de BDZ, luego de algunos días de la suspensión de éstas, se incrementa la respuesta a la hormona de crecimiento. Los agonistas GABA en humanos causan una respuesta a la hormona de crecimiento igual, lo que parece estar en relación con los mecanismos dopaminérgicos. No se encuentra incremento de la prolactina plasmática después de la administración corta de diazepam. La mayoría de los agonistas GABA producen incremento de la secreción de prolactina en humanos, aunque el valproato puede tener efecto opuesto en mujeres. Los agonistas GABA actúan direc­tamente sobre receptores GABA en hipotálamo y pituitaria (Shur E. et al. 1983).

Las BDZ (diazepam) como relajantes musculo-esqueléticos inhiben las vías espinales aferentes poli y monosinápticas. Inhibe reflejos poli y monosinápticos al inhibir la trasmisión neuronal o bloquear la trasmisión sináptico-excitatoria (bouzensa.com).

 

 

USOS EN TERAPEUTICA PSIQUIATRICA

   Ansiolíticas  
Ansiedad Anticipatoria
Trastorno de Pánico  
Hipnoinductores   
Depresión   Reactiva    
Depresión Atípica  
Esquizofrenia  
Catatonia  
Desintoxicación Alcohólica   
Crisis Epilépticas Generalizadas  
Anticonvulsivantes  
Rehabilitación

   Las BDZ tienen propiedades farmacológicas de gran utilidad en la terapéutica: son hipnóticas, son ansiolíticas, son relajantes musculares, son anticonvulsivas (Mendelson W. 1987).

   El uso más importante y difundido en la actualidad de las BDZ es como ansiolíticas. En pacientes primariamente ansiosos se confirmó que la eficacia clínica entre el alprazolam y el diazepam es igual para aliviar los síntomas de ansiedad; el alprazolam produce menos sedación, a dosis de 2,7 mg /día como dosis de ataque, y a 1,2 mg/día como    dosis de mantenimiento, que el diazepam a 45 mg/día como dosis de ataque y 20 mg/día como dosis de mantenimiento (Rickels K. 1983). El clobazam tiene propiedades similares al diazepam.

   La equivalencia del alprazolam al diazepam se ha estimado de uno a diez mg (Breier A. et al. 1984).

   Las BDZ parecen controlar la ansiedad anticipatoria. Halstron (Halstron 1981 citado por Shehi M. and Patterson W. 1984) describió el uso de la combinación de diazepam y propanolol en el tratamiento de pacientes ansiosos crónicos, lo que fue superior a cada droga usada aisladamente. Sheehan (Sheehan 1982 citado por Shehi M and Patterson W. 1982) reportó mejoría sintomática del pánico y de la ansiedad anticipatoria con alprazolam, a dosis de 3 a 9 mg/día, estas dosis pueden causar sedación. Se ha usado propanolol 40-160 mg/día con alprazolam 1,5 a 3 mg/día con  buenos resultados (Shehi M. and Patterson W. 1982).

   Las BDZ deben usarse en forma intermitente más que en forma continua, como ansiolíticos no deben usarse por más de un mes y la omisión debe ser gradual y no repentina (Murphy S. et al.1989).

    Las BDZ usadas por vía sublingual tienen una acción casi inmediata para controlar los ataques de pánico. Las BDZ de alta potencia (efecto ansiolítico terapéutico con dosis bajas) como alprazolam  clonazepam, lorazepam, constituyen  alternativas racionales para el tratamiento del trastorno de pánico alprazolam 2 a 6 mg al día, clonazepam 1 a 4 mg al día (Wikinski. Jufe 2006).

    La eficacia de las BDZ, incluyendo alprazolam, clonazepam, diazepam, y lorazepam, en el tratamiento agudo de los trastornos de pánico ha sido demostrada en algunos ensayos. En la mayoría de los estudios, entre la mitad y las tres cuartas partes de los sujetos estuvieron libres de pánico al concluir el tratamiento. Con tratamiento agresivo los ataques de pánico son reducidos con frecuencia en pocos días y una mejoría global comúnmente ocurre en pocas semanas. Dosis de alprazolam de 2-4 mg/día (concentraciones plasmáticas de 20-40 ng/ml) son suficientes para bloquear ataques de pánico inesperados en la mayoría de los pacientes, mientras ataques situacionales y evitación agorafóbica con frecuencia persisten a dosis que exceden 6 mg/día.

|   Muchos pacientes recaen cuando se intenta descontinuar la droga aunque se haga muy lentamente, la rata de recaídas excede el 50%. Añadir terapia cognitiva a la farmacoterapia reduce las recaídas al descontinuar las dosis (Spiegel D. and Bruce T. 1997).

   Las BDZ son usadas como hipnoinductoras y como hipnóticas. Todas las BDZ son igualmente eficaces para el tratamiento del insomnio, reducen la latencia al inicio del sueño, incrementan el tiempo total de sueño, disminuyen el número de despertares nocturnos, mejoran la calidad del sueño. No es recomendable el uso por más de 12 semanas.

    En el insomnio de conciliación se recomiendan BDZ de sobre vida corta o ultracorta. Lorazepam 1-2 mg, alprazolam 0,25 a 0,5 mg, midazolam 7,5 mg. En insomnio de framentación o en matinal se recomiendan BDZ de semivida intermedia o prolongada. Clordiazepóxido 5-10 mg, flurazepam 15 a 30 mg, clonazepam 0,25 a 0,5 mg.

    Todas las BDZ acortan el sueño REM, aumentan la frecuencia de ciclos REM, acortan la latencia de sueño no REM, aumentan la etapa 2  y disminuyen las etapas 1, 3, 4, del sueño (Wikinski. Jufe 2006).

   Los hipnóticos BDZ son mucho menos tóxicos que los barbitúricos cuando se ingiere sobredosis, excepto cuando la ingestión de sobredosis se acompaña  de ingestión de otras drogas como el alcohol, ya que entonces son muy tóxicos. En insomnio transitorio el uso de drogas con frecuencia no es necesario; en insomnio de duración corta, cuando se requiere medicación, debe ser de acción corta a baja dosis, y  por un máximo de tres semanas; puede recurrirse también a medicación interdiaria. En insomnio prolongado, si se decide uso de fármacos, lo ideal es la medicación intermitente (Mendel­son W. 1987).

Pacientes diagnosticados con depresión reactiva, tratados con alprazolam hasta 3 mg/día, respondieron rápido, con pocos efectos colaterales, sin reacciones adversas, se ha atribuido al anillo triazolo la actividad antidepresiva de la droga (Imlah N. 1985).

   En un estudio doble ciego, el diazepam fue comparado con el antidepresivo moclobemida en pacientes con depresión atípica. Ambos agentes mejoraron significativamente la depresión en ocho semanas de tratamiento. El diazepam fue mejor antidepresivo a las cuatro semanas, no así a las ocho semanas. Todos los pacientes descontinuaron el diazepam al año sin reportar reacciones de abstinencia. Estos datos sugieren la necesidad de considerar que las BDZ pueden ser antidepresivas. La dosis de diazepam fue de 15 a 45 mg/día. La dosis de moclobemida fue de 150 a 450 mg/día (Tiller J. et al. 1989).

       Ha habido interés en la posible eficacia de las BDZ en el tratamiento de la esquizofrenia. Algunos estudios en animales indican que el diazepam a dosis altas, junto con el neuroléptico clozapina, inhiben los sistemas dopaminérgicos centrales (Bunney B. and Aghajanian G. 1976 citados por Jimerson D. 1982). Se ha postulado una deficiencia en la función del GABA en la esquizofrenia, lo que también podría ser aliviado con diazepam, ya que potencia los efectos fisiológicos del GABA (Van Kammen D. 1977 citado por Jimerson 1982). Estudios clínicos del diazepam en dosis de 20-100 mg/día o más, han sugerido beneficio limitado en algunos pacientes esquizofrénicos (Beckmann H. and Haas S. 1980 citados por Jimerson D. 1982). Se han demostrado efectos antipsicóticos importantes para el diazepam, en dosis que sobrepasan los 300 mg/día (Jimerson D. 1982).

   Han sido descritos casos de pacientes catatónicos, que respondieron terapéuticamente al diazepam IV y en quienes el beneficio fue mantenido por el diazepam oral. Diez mg. de diazepam IV produjeron disminución en el tono muscular, temblor y diaforesis en 10 minutos; inmediatamente se administraron 40 mg. de diazepam oral en dos dosis. El diazepam puede ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia catatónica. Cuando han sido descartadas causas médicas o neurológicas de la catatonia, una infusión IV de diazepam puede ser el siguiente paso lógico en el tratamiento. Si los resultados de la infusión son favorables, administrar de forma inmediata diazepam oral al menos el doble de lo administrado IV, mientras el paciente coopera. Cuando los pacientes se mueven y hablan, exhiben la clásica psicopatolog­ía esquizofrénica, que responde a medicación neuroléptica. Como existe el riesgo de agresividad ocasional, que ocurre cuando catatónicos reciben barbitúricos o BDZ, la terapia neuroléptica debe ser iniciada antes que la BDZ, terapia electroconvulsiva puede administrarse si falla el diazepam (Mc Evoy J. and Lohr J. 1984).

   El alprazolam a dosis de 2 a 4 mg/día puede ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia, cuando es añadido a pacientes esquizofrénicos que estaban siendo tratados con neurolépticos, y  los beneficios de éstos ya habían alcanzado el máximo (Wolkowitz O. 1986).

   Hay datos que sugieren que  el alprazolam no tiene efec­tos beneficiosos sostenidos sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia, sobre estos síntomas se han observado efectos medios o temporales (Csernansky J. et al. 1988).

El clordiazepóxido fue introducido en EUA en 1960;  se publicaron revisiones favorables sobre su efica­cia en el tratamiento de detoxicación alcohólica; el uso en el tratamiento del alcoholismo crónico ha sido más con­troversial. Estudios controlados posteriores han indicado que, el tratamiento con clordiazepóxido no mejora la absti­nencia, aunque los pacientes aceptan más el tratamiento. Muchos alcohólicos son expuestos a estas drogas y las con­tinúan recibiendo para el tratamiento de la ansiedad y el insomnio. Las BDZ son relativamente inocuas y de utilidad en el tratamiento de los alcohólicos cuando se usan racional­mente,  se recomiendan las menos propensas a abuso como el        oxazepam (Domenic A. et al. 1988)

    En una investigación no hubo diferencias significativas entre los tratamientos con respecto a la efectividad primaria y secundaria, inocuidad, tolerabilidad, duración de tratamiento medicamentoso en el síndrome de abstinencia alcoholica entre clometiazol (hipnótico sedante usado en síndrome de abstinencia alcohólica) y clonazepam. Es el primer estudio que demuestra la utilidad de clonazepam en el tratamiento del síndrome de abstinencia por alcohol (Bonnet U 2011).

   Las BDZ tienen numerosos usos potenciales en adolescentes y niños: los trastornos del sueño, las convul­siones, los espasmos musculares, los trastornos de ansiedad primarios, los tics y los trastornos conductuales con un componente de ansiedad (Coffey B. 1990).

El diazepam, el clonazepam y el nitrazepam son efectivos en el tratamiento de las crisis epilépticas generalizadas, de las crisis mioclónicas y de los espasmos infantiles. El diazepam resulta efectivo como anticonvulsivante cuando se usa endovenoso. El clonazepam puede usarse endovenoso, pero también resulta útil en el tratamiento de sostén por vía oral.

   Otro uso posible de las BDZ es como miorrelajante en la rehabilitación de enfermedades espásticas.

  EFECTOS SECUNDARIOS
 
    Sedación   
Deterioro de la Coordinación  
Apatía   
Confusión  
Desorientación  
Disartria  
Recaída   
Abstinencia  
Rebote de Insomnio  
Adicción   
Gran Mal  
Amnesia Retrógrada  
Alteraciones Conductuales

Las BDZ en el anciano pueden prolongar la sedación o deteriorar la coordinación motora, pueden producir apatía, confusión reversible, desorientación y disartria. En estos casos debe ser omitida la BDZ. Cuando se prescribe a un anciano BDZ con metabolitos activos y larga vida media, como clordiazepóxido y diazepam, puede haber gran acumulación, y la eliminación puede ser más prolongada que en jóvenes (Jimerson D. 1982).

   El deterioro clínico que sigue a la descontinuación de tratamiento con BDZ, es reportado con frecuencia. Puede tratarse de recaída, abstinencia,  rebote; las reacciones de abstinencia son más frecuentes cuando: las BDZ se han usado por más de ocho meses continuos y  la descontinuación es abrupta.  La droga es de vida corta.  El paciente tiene una personalidad premórbida alterada (Roy-Byrne P. et al. 1989).

   Hay evidencias de que muchos pacientes ansiosos, sin problemas de abuso de alcohol o de otras substancias, que deben tomar BDZ, no son propensos  a incrementar la dosis, o a usarlas sin propósitos de indicación médica.  (Roy-Byrne P. et al 1988).

    Las BDZ de acción corta tienen gran potencial para producir reacciones de abstinencia por su rápida declina­ción en el plasma; además se asocian con rebote de insomnio, lo que se caracteriza por un empeoramiento intenso del insomnio después de la suspensión, inclusive cuando han sido administradas por corto tiempo (Berlin R. and Conell L. 1983). El rebote de insomnio ocurre en sujetos insomnes, a los que se les suspende bruscamente una BDZ de vida media corta o intermedia. Se ha reportado insomnio matutino temprano durante el tratamiento con BDZ de vida media corta, se tiene como resultado de tolerancia al efecto hipnótico. Se ha reportado también ansiedad de rebote, el riesgo de que esto ocurra parece ser más grande con bromazepam, que es una BDZ de alta potencia y vida media intermedia, que con diazepam que es de potencia media y tiene una vida media larga (Fontaine R. et al. 1984).

   En la mayoría de los pacientes los síntomas de abstinencia por BDZ se resuelven en dos o tres semanas. El acto de tomar píldoras puede estar ligado a los efectos de las drogas,  los síntomas de abstinencia son más severos en el contexto de no tomar píldoras (Roy Byrne P. et al 1988).

   El fenómeno de rebote al suspender medicación con triazo­lam ocurre durante las primeras semanas, pero mientras más rápida es la eliminación de la droga, más temprano ocurre el rebote. Se ha presumido que la dosis de triazolam de cada noche era metabolizada rápidamente, y al día siguiente producía rebote de ansiedad, al contrario de la reducción de ansiedad  que producen los de vida media un poco más larga;  esta ansiedad puede acompañarse de ideas paranoides; la dosis es francamente crucial, mientras mayor sea ésta más riesgo existe (Morgan K. and Oswald I. 1982).

   El mayor incremento en la ansiedad ocurre una semana después de la descontinuación brusca de la medicación, en pacientes que toman alprazolam comparado con diazepam es notable. La frecuencia en aumento de ataque de pánico es un 50% más alto en pacientes que han tomado alprazolam que en los que han tomado diazepam (Roy-Byrne P. et al 1989).

En pacientes a los que se les suprimen dosis normales de BDZ administradas por largo tiempo, se presenta con frecuen­cia reacción de abstinencia, desde ansiedad y disforia, a grados moderados de cambios afectivos y perceptivos. La ansiedad pudiese regresar a los niveles previos a la suspensión en dos a cuatro semanas.  (Peturson H. et al 1982).

   La dependencia farmacológica a BDZ se manifiesta en la forma de síntomas de abstinencia, los que incluyen ansiedad  incrementada, síntomas autonómicos y pánico, distorsión perceptiva, despersonalización, hipersensibilidad a estímulos sensoriales, disforia,  depresión, más raro síntomas paranoides, alucinaciones y convulsiones (Murphy S. et al 1989).

   Se han descrito casos de convulsiones tónico-clónicas siguientes a la descontinuación brusca de alprazolam. El tiempo de aparición de las convulsiones fue de hasta tres días des­pués de la omisión del alprazolam (Breier A. et al 1984).

   En algunos casos, la abstinencia por dosis terapéuticas es indistinguible de aquella determinada por dosis altas, tanto cualitativa como cuantitativamente; los pacientes sufren pérdida de peso apreciable, la ansiedad se hace presente, la disforia es común, también la disminución de la coordinación. Muchos pacientes mejoran al consumir nuevamente la droga. Hay disminución de la actividad rápida EEG al suspender la BDZ (Petursson H. and Lader M. 1981).

   El riesgo de dependencia a BDZ es más alto en trastornos de ansiedad. El riesgo para las mujeres es dos veces mayor que para los hombres. La mayor edad también se relaciona con la dependencia a BDZ. En los países occidentales del 6 al 12% de la población toma BDZ; del 0,5 al 2% lo hace por más de un año (Schmidt L. et al 1989).

   Los alcohólicos como grupo pueden ser más susceptibles al abuso de BDZ que los no alcohólicos (Domenic A. et al. 1988).

    Algunos autores consideran que el beneficio terapéutico de las BDZ y su inocuidad superan al  riesgo de dependencia. El estado de Nueva York considera al problema como serio, obliga a los médicos a suministrar copia de cada prescripcion de BDZ a la farmacia  y al departamento de salud del estado, y a adherirse a normas limitantes de la prescripción. El comité inglés de seguridad de medicinas (1988) recomendó que las BDZ no fuesen usadas por más de 4 semanas consecutivas, y que el uso no  excediera la dosis más baja  posible (Kan C. et al 1997).

En pacientes esquizofrénicos tratados con neurolépticos, a los que se les agrega alprazolam, debe tenerse cuidado por el riesgo potencial de desinhibición de la conducta (Wolko­witz O. et al. 1988).

 

    Se ha encontrado que las BDZ interfieren de una manera dosis dependiente con la adquisición y la retención de información nueva. Se ha señalado que las BDZ afectan la forma como la información es guardada en la memoria, la información adquirida en presencia de la droga puede no ser recordada en un subsecuente estado libre de droga. Este fenómeno llamado disociación de aprendizaje, se piensa que es el resultado del deterioro de la habilidad del individuo para recuperar la información recordada (Spiegel D. and Bruce T. 1997).

      El efecto amnésico del triazolam parece ser mayor que el del temazepam y que el del flurazepam, lo que puede estar en relación con su capacidad para producir sedación mayor (Exeenblatt D. 1989).

    Se han descrito alteraciones conductuales y del humor asociadas con la administración repetida de diazepam, es un hecho poco frecuente, se incluye hostilidad, depresión, tendencias paranoides, tendencias suicidas. Con clor­diazepóxido se ha sugerido que, la hostilidad incrementada es un hecho común no idiosincrásico. Médicos que prescri­ben diazepam por tiempo prolongado, propician la posibilidad de la emergencia de un síndrome, que envuelve deterioro del humor y de la conducta. Este efecto se ha demostrado sólo a dosis por encima de 50 mg/día, que está sobre el rango terapéutico (Griffiths R. et al. 1983).

    En algunos pacientes las BDZ pueden causar: excitación paradójica. Aumento de irritabilidad y hostilidad, más frecuente en niños y en ancianos. Manifestaciones: maníacas, esquizofrénicas, enojo, impulsividad, hipomanía. Agresión y violencia sobre todo junto con ingesta alcohólica. El riesgo de reacción paradójica es mayor en los medicados con altas dosis y en abusadores. Se debe estar vigilante ante la posibilidad de ansiedad junto con pensamientos suicidas. Han sido descritos casos de maltratos a niños por padres que consumen BDZ con antidepresivos tricíclicos (Wikipedia. Benzodiazepina).
Drogas sedantes usadas se han relacionado con un incremento del 36% de riesgo de mortalidad, de acuerdo a resultados del estudio de una población informada en el Canadian Journal of Psychiatry, los motivos no están determinados (Genevieve Belleville 2010).

CONTRAINDICACIONES

   Las BDZ deben ser usadas con cautela en personas con características de personalidad que les hagan propensos al      abuso y a la dependencia de substancias, como alcohólicos o drogadictos. En ancianos también se deben usar sólo en casos  muy escogidos, ya que se incrementan los riesgos de daño físico por caídas, así como los efectos secundarios ya descritos previamente. Una contraindicación relativa la constituyen enfermedades como la miastenia gravis, que puede ser agravada por el efecto miorrelajante de las BDZ. También constituyen contraindicaciónes relativas, las insuficiencias hepática y renal.

INTERACCIONES

   Al añadir alprazolam a pacientes esquizofrénicos, que están siendo tratados con neurolépticos como haloperidol y flufenazina, hay incremento de los niveles plasmáticos de éstos (Douyon R. et al. 1989).

   La cimetidina interfiere con el metabolismo de drogas que se realiza por citocromo P448 y P450, tales como el diazepam y el clordiazepóxido (Miller D. and Macklin M. 1983).

   Los anticonceptivos orales pueden inhibir el metabolismo de algunas BDZ como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan por oxidación, quizás se incluye el metabolis­mo de otras como el lorazepam que es glucuronizado. Las BDZ pueden inhibir las acciones de la carbamazepina por incremento del metabolismo hepático, ya que pueden bajar los niveles plasmáticos. La eritromicina puede disminuir el metabolismo hepático del diazepam y del clordiazepóxido pero no el del lorazepam. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de las BDZ. Las BDZ incrementan los valores en los test de funcionalismo hepático, reducen el contaje de glóbulos blancos, inducen falsos negativos en algunos test de glucosuria, producen ondas lentas y ondas beta en el electroencefalograma (Coffey B. 1990).

   La asociación de BDZ con alcohol es muy peligrosa por que se potencian  sus efectos  depresores del SNC.

    El disulfiram puede incrementar los niveles plasmáticos de BDZ. El diazepam puede incrementar los niveles plasmáticos de digoxina y fenitoína (Janicak P. 1993).

    Phenazepam: Es una BDZ desarrollada en la Unión Soviética en 1970 y ahora producida en Rusia, es usada en el tratamiento de trastornos neurológicos como epilepsia, síndrome de abstinencia al alcohol, insomnio. Puede ser usada como premedicación antes de cirugía, aumenta el efecto de anestésicos y reduce la ansiedad. Dosis 0,5 mg TID. La dosis máxima no debe exceder 10 mg. 1 mg se considera equivalente a 5 mg de diazepam.
Efectos colaterales: hipo, inquietud, pérdida de coordinación, somnolencia, amnesia anterógrada que a altas dosis puede ser pronunciada. La suspensión brusca después de uso prolongado produce síntomas de abstinencia severos, que pueden llegar a convulsiones y muerte
Contraindicaciones: Precauciones especiales en ancianos, embarazo, niños, dependientes de alcohol y/o drogas, trastornos psiquiátricos comórbidos.
No debe tomarse con alcohol u otros depresores del SNC.
No usar por períodos mayores a un mes.
Concentraciones sanguíneas menores a 30 ug/L. durante uso terapéutico (wikipedia 2012).
Se ha reportado incremento en el uso recreacional por gente joven. Phenazepam es corrientemente mal usado  en UK (Maskel P. y otros).
GLOSARIO
Histidina: Es un aminoácido esencial (debe ser ingerido en la dieta), su grupo funcional es un imidazol. Es precursor de la histamina en la que se transforma por descarboxilación.
Imidazol: Es un intermediario de la biosíntesis de la histidina, se forma del imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua.
Receptores GABA A y GABA C son ionotrópicos.
Receptores GABA B  son metabotrópicos.
Receptores ionotrópicos: Son asociaciones de proteínas que forman un canal iónico a través de la membrana. Están acoplados a un canal iónico, la respuesta es rápida, milisegundos, abren o cierran canales iónicos, su activación produce cambios de la permeabilidad de la membrana postsináptica al sodio y calcio,  con aumento intracelular, depolarización, generan potenciales de acción, son excitatorios. El cloro produce hiperpolarización, son inhibitorios.
Receptores metabotrópicos: Son llamados receptores transmembranales, se encuentran implicados  en procesos fisiológicos como la plasticidad sináptica y en procesos patológicos. Están conformados por una cadena de aminoácidos,  posee un grupo amino extracelular para la unión al NT y un grupo carboxilo en el interior que permite la unión a la proteína G, la que se acopla  a enzimas o segundos mensajeros  intraneuronales como el AMP cíclico. Activan proteinquinasas.
Proteínas G: Las proteínas G se unen a nucleótidos de Guanina. Guanosina trifosfato GTP, por hidrólisis del nucleótido se forma Guanosina difosfato GDP. El receptor asociado a proteína G recibe un estímulo extracelular y se desencadenan actividades enzimáticas o segundos mensajeros.  

 

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