INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE DOPAMINA Y NORADRENALINA

INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACIÓN DE DOPAMINA Y NORADRENALINA

DEFINICIÓN: (bupropion, nomifensin)

    El bupropión (anfebutamona) es un fármaco antidepresivo con propiedades   psicoestimulantes. Posee un perfil noradrenérgico-dopaminérgico en su acción, es elegible para el tratamiento de personas ancianas. Presenta efectividad y seguridad comparables a las de la paroxetina y otros ISRS. Es una alternativa efectiva en pacientes que no responden o son vulnerables al tratamiento con agonistas serotonérgicos.

Nomifensina es un psicofármaco de síntesis que posee acción estimulante del SNC con marcada acción timoléptica. Las primeras experiencias clínicas evidenciaron un intenso efecto terapéutico en la esfera del humor depresivo con pocos efectos colaterales. La acción se inicia en la primera semana de tratamiento, tiene componente desinhibidor (timerético), no incrementa  ansiedad ni agitación en depresivos agitados (León P., Osorio M. 1974).

    Nomifensina es un derivado isoquinolínico que impide la recaptación de dopamina. Ha sido utilizado en el tratamiento de la depresión. Fue retirado en el mundo en 1986, debido al riesgo de anemia hemolítica aguda con hemólisis intravascular como consecuencia de su uso, también está descrito que se ha involucrado en insuficiencia renal (Descritores en Ciencias de Saude).  

HISTORIA:

ISRS como fluoxetina, sertralina, paroxetina y el bupropión, representan los primeros ejemplos de agentes diseñados con la intención de eliminar muchos de los efectos colaterales tempranos de los antidepresivos (Janicak P.1993).

    Bupropion se introdujo en EEUU en 1985. Es retirado del mercado en 1986 por haber una alta incidencia de episodios convulsivos. En 1989 de nuevo es aprobado con la condición que la dosis máxima sea 450 mg/día. En la actualidad es indicado para el tratamiento de la depresión, para la deshabituación tabáquica, y como fármaco de segunda línea en el trastorno por déficit de atención.

 

 

ESTRUCTURA QUÍMICA:

El bupropión es una feniletilamina emparentada estructuralmente con aminaketona y con anfetaminas. Derivado de dietilpropión que es un anoréxico anfetamínico, analogía estructural con metcartinona y metanfetamina.

    La nomifensina es el maleato ácido de 8 amino-2-metil-4fenilo, 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina.

FARMACOCINÉTICA:

La biotransformación en el hígado da origen a hidroxibupropión, que es inhibidor de recaptación de NA y DA. La vida media de la droga madre y de sus metabolitos activos es de 20-37 horas.

    La biotransformación del bupropión produce en humanos tres metabolitos que tienen actividad farmacológica. Estos metabolitos se acumulan en concentraciones que en ocasiones son más altas que la droga madre. Existen informes de que hay algunos casos que sugieren que los niveles altos de estos metabolitos, sobre todo el hidroxibupropión, se pueden asociar con una incidencia incrementada de efectos adversos serios, así como pobre respuesta terapéutica. Los niveles plasmáticos de bupropión son variables entre los diferentes individuos aunque estos se encuentren sin otras patologías (Janicak P. 1993).

    El bupropión se metaboliza en el hígado, se forman hidroxibupropión y los isómeros aminoalcohólicos treohidroxibupropión y eritrobupropión, los metabolitos se metabolizan,  se producen metabolitos inactivos, la excreción es urinaria.

    El metabolismo del bupropión se realiza en mayor medida  por CYP2B6. El bupropión y el hidroxibupropión inhiben la CYP2D6. El bupropión se elmina por heces y orina. La semivida de eliminación de bupropión es de 20 horas, la de los metabolitos hasta 37 horas.

Las concentraciones plasmáticas máximas después de administración de 150 mg de bupropión son de 100 nanogramos/ml a las 2,5 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas de hidroxibupropión son entre 3 y 14 veces más altas que las de bupropión, la de treohidroxibupropión es comparable a la de bupropíón. Las concentraciones plasmáticas máximas de los metabolitos se alcanzan  seis horas después  de la administración de una dosis única de bupropión. El estado de equilibrio de bupropión y sus metabolitos se alcanza en 5-8 días. El 87% de la dosis es absorbida y esta absorción no se mofifica por alimentos. La distribución es alta, se unen moderadamente a proteínas plasmáticas, bupropión 84%, hidroxibupropión 77%, treohidroxipupropión 42%.

    El bupropión y sus metabolitos se excretan en leche humana, atraviesan la barrera hematoencefálica y la placentaria.

    El bupropión se metaboliza en el hígado (hipocampo.org)

FARMACODINÁMICA. MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibidor selectivo de recaptación de NA y DA. Efectos mínimos sobre la recaptación de serotonina. Tres metabolitos activos.

    Estudios realizados en ratas demuestran que la exposición crónica a la acción de bupropión favorece el aumento de DA en el núcleo accumbens, se consigue así un efecto similar al de la nicotina y se disminuyen o atenúan la ansiedad y la compulsión por el tabaco. Inhibe la activación de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus situado en el tronco cerebral, lo que pudiera explicar la disminución de la intensidad de los síntomas del síndrome de abstinencia (Álvarez-Sala).

EFECTOS SECUNDARIOS:

El bupropión:
Aumenta la alanino aminotransferasa
Aumenta el aspartato aminotransferasa
Aumenta la bilirrubina
Disminuye los eritrocitos
Aumenta la fosfatasa alcalina
Aumenta la glucosa
Disminuye el hematocrito
Disminuye la hemoglobina
Disminuye o aumenta los leucocitos
Disminuye los linfocitos
Disminuye las plaquetas
Puede producir sangre oculta en heces (Wikinski y Jufe 2005).

El bupropión puede producir convulsiones como primera manifestación de toxicidad aguda en sobredosis, se ha dicho que las convulsiones ocurren hasta en 4 por mil pacientes sin factores de riesgo conocido, con dosis por debajo de 450 mg/día. Las convulsiones en general ocurren en los días que siguen a un incremento de dosis y a pocas horas de haberse administrado una dosis (Janicak P. 1993).

    El bupropión puede producir sobreestimulación, inquietud, ansiedad, insomnio, somnolencia, temblor, vértigo, náuseas, pirosis, anorexia, boca seca, sudoración, sabor extraño en la boca, fotosensibilidad, visión borrosa,  puede producir anomalidades de la percepción y psicosis.

    En un número pequeño de niños, adolescentes y adultos jóvenes, que tomaron antidepresivos elevadores del estado de ánimo como bupropión, tuvieron tendencias suicidas. Los menores de 18 años de edad no debían tomar bupropión.         

    INTERACCIONES:

    Con IMAO riesgo de reacciones hipertensivas y de convulsiones.

    Con antiparkinsonianos, posible: alucinaciones, confusión y discinesias. En pacientes que reciben L-DOPA se debe titular el bupropion desde abajo.

    Con antipsicóticos puede agravarse la discinesia tardía.

    El bupropion puede mejorar la disfunción sexual producida por ISRS.

    Con inhibidores de CYP2D6 como fluoxetina, paroxetina, se aumenta la toxicidad posible del bupropión; ha sido dicho que se incrementan los niveles de bupropión y sobre todo de hidroxibupropión. Está descrito que la combinación fluoxetina bupropión, puede producir convulsiones hasta en 50% de pacientes que reciben dosis bajas.

    Con carbamazepina es probable la disminución plasmática de bupropión y aumento de la concentración plasmática de hidroxibupropión.

    Con ácido valproico  es probable que aumente la concentración plasmática del ácido valproico.

    Con antidepresivos tricíclicos como imipramina y desipramina se aumenta la concentración plasmática del antidepresivo tricíclico.

    Con  inhibidores de la proteasa como ritonavir se aumenta la concentración plasmática de bupropión y ocurre toxicidad (Wikinski S. 2005).

    CONTRAINDICACIONES:

Contraindicado en pacientes con afecciones que presenten convulsiones. Contraindicado en pacientes con diagnóstico de bulimia o anorexia nerviosa a causa de la alta incidencia de convulsiones encontradas en estos pacientes cuando son tratados con bupropión. El uso concurrente de bupropión y un IMAO está contraindicado, al menos deben dejarse transcurrir 14 días entre la descontinuación de un IMAO y la indicación de tratamiento con bupropión. Está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad a alguno de sus principios activos (eutimia.com SALUD MENTAL Bupropión).

 

 

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

    La respuesta encontrada como antidepresivo es menor que la de los antidepresivos tricíclicos, sin embargo, cuando los antidepresivos tricíclicos fracasan pueden ser substituidos por bupropión. Si el fármaco es mantenido con dosis mínima efectiva es bien tolerado por el paciente.

    El bupropión es un fármaco útil en el tratamiento de cuadros depresivos en pacientes afectados por parkinsonismo. Está indicado en el tratamiento de la apatía y el apragmatismo (ausencia de actividad eficaz) (Wikinski-Jufe 2005).

El bupropión puede usarse para el tratamiento de síntomas concomitantes de depresión como: ansiedad, agitación, insomnio, útil en depresión asociada con ansiedad, trastorno maníacodepresivo, depresión endógena, depresión reactiva, depresión severa, pacientes que no tienen una adecuada tolerancia o respuesta al tratamiento con antidepresivos tricíclicos. http://.findrxonline.com/medicina-archivos/welbutrin.html. La observación y vigilancia del paciente debe ser cercana y permanente, ya que debemos tener presentes los efectos secundarios descritos.

    Ha sido planteado el uso en el manejo de los síntomas de los trastornos de atención e hiperactividad en adultos, con una respuesta positiva de hasta 75%. Se considera junto con la desipramina y la venlafaxina como primera opción en los casos con marcada sintomatología de ansiedad o depresión, o en casos donde existe comorbilidad con trastorno de abuso de sustancia, donde está contraindicada la indicación de psicoestimulantes (Wikinski y Jufe 2005).

    En pacientes que tienen tendencia a ganar peso el bupropión se encuentra entre los antidepresivos de elección. Entre otras ventajas para el uso de bupropión podemos mencionar: no es sedante, la incidencia de efectos anticolinérgicos es muy baja, no produce cambios electrocardiográficos ni hipotensión, la toxicidad con sobre dosis es baja (Janicak P. 1993).

    El bupropión reduce las ansias de fumar por lo que se usa en tratamientos de deshabituación al tabaquismo, muy importante en pacientes con disfunción eréctil producida por el cigarrillo.

    El bupropion y el varenicline se han usado como medicaciones para dejar de fumar. Bupropion y varenicline parecen cambiar el modo como el cerebro de los fumadores dependientes de nicotina reaccionan a la suspensión de fumar.  Disminución de la reactividad puede llevar a reducir el craving. En un estudio conducido por investigadores de la Universidad de California, treinta fumadores elegidos al azar recibieron bupropion o placebo por ocho semanas, al final del ensayo no sólo los tratados con bupropion tenían pocos autoreportes  de craving después de la suspensión de fumar. En Resonancia magnética funcional, las imágenes señalaron que habían disminuido la activación del sistema límbico y regiones cerebrales prefrontales, específicamente  en corteza medial orbitofrontal y corteza del cíngulo anterior.
En otro estudio de 22 fumadores que por azar recibieron varenciclina por tres semanas a través del uso de perfusión. En imágenes de resonancia magnética funcional, redujeron actividad en el estriado ventral y corteza orbitofrontal medial después de estar expuestos a suspensión de fumar. Ambos estudios de imágenes fueron publicados  online January 3, 2010 en Arch Gen Psychiatry  (Brauser D. 2011).

    En pacientes depresivos con disfunciones sexuales previas, el clorhidrato de bupropión podría ser una alternativa (www.sexovida.com/psiquiatria/bupropion.htm).

DOSIFICACIÓN:

La dosis de inicio de bupropión y de bupropión SR es de 150 mg/día, la dosis terapéutica de ambos es de 300 mg/día,  se alcanza entre una y dos semanas. Se recomiendan con alimentos; la  formulación de liberación controlada atenúa los efectos adversos gastrointestinales (Wikinski –Jufe 2005).

    Los comprimidos de bupropión deben ingerirse enteros.

    El bupropión como antidepresivo  se inicia con 150 mg/día en una sola dosis, se puede aumentar a la semana hasta un máximo de 300 mg/día repartidos en dos tomas  separadas entre 8 y 12 horas.
El bupropión usado como coadyuvante para el abandono del hábito tabáquico,  se debe mantener como mínimo siete semanas, con una dosis inicial de 150 mg/día, no se debe exceder 300 mg/día, es tolerado y eficaz hasta un año.
http:/www.findrxonline.com/medicina-archivos/wellbutrin.html

PRESENTACIONES EN VENEZUELA

 WELLBUTRIN. Clorhidrato de bupropión. Tabletas recubiertas LP 150mg. (Spilva de L.A. 2009-2010).
 
BIBLIOGRAFÍA:

ÁLVAREZ-SALA J. L., WALTHER J.L., RODRÍGUEZ HERMOSA M., CALLE RUBIO M., NIETO BARBERO J.
http://www.brsde.paho.org/cd61/AlvarezSala.pdf

BRAUSER D. Bupropion, varencicline May Decrease Brain Reactivity to Smoking Cues. January 12, 2011. Medscape Psychiatry Mental Health from Medscape Medical News>Psychiatry. http://www.medscape.com/viewarticle/735656?src=mpnews&spon=12

DESCRITORES EM CIENCIAS DASAUDE. Bvs. DeCS. Bibioteca Virtual em Saude. De CS Server-List Exact Term.

Eutimia.com SALUD MENTAL Bupropión
http://www.eutimia.com/psicofármacos/antidepresivos/bupropión htm

HIPOCAMPO.ORG.  htpp://www.hipocampo.org/bupropión.asp

JANICAK P., DAVIS J., PRESKORN S., AYD F. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Williams & Wilkins. 1993. pp 9, 230, 248. 249, 252, 285, 286,
LEÓN P., OSORIO M. Efectividad y Tolerancia de un Nuevo Fármaco Antidepresivo: Nomifensin.
http://sisbib.unmsm.edu.pe/bVrevistas/acta_medica/1974_n3-4/pdf/a07.pdf

SPILVA DE L. A., MUKTANS S.Y., NAVARRETE M. R. Guía Spilva de las Especialidades Farmacéuticas. XXX Edición. GLOBAL ediciones, S.A. Caracas. 2009/2010.

WIKINSKI S. JUFE G. El Tratamiento Farmacológico en Psiquiatría. Editorial Médica Panamericana. Primera Edición 2005. p. 346, 148, 62, 81,  269.

 


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