INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y SEROTONINA

INHIBIDORES  DE RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y SEROTONINA

DEFINICIÓN:
 
Esta clase de medicamentos estimula los sistemas serotonérgico y noradenérgico (bloquea la recaptación de ambos neurotrasmisores).  La venlafaxina es un  antidepresivo dual. La venlafaxina también inhibe la recaptación de dopamina (Hollander E. y Wong Ch. 2007). La mirtazapina no es inhibidor de recaptación, actúa  como  modulador noradrenérgico-serotoninérgico.

    La duloxetina es un antidepresivo dual (ISRSN), inhibe con menor potencia la recaptación de DA. Tiene acción inhibidora del dolor

HISTORIA:
 
La historia de la farmacia de la depresión comienza en la decada de los 50, cuando se crean nuevas moléculas a partir de la estructura de las fenotiazinas, pero no son antipsicóticas, se observa que tienen propiedades antidepresivas y así nacen los antidepresivos tricíclicos.

    A partir del decenio de los 70 aparecen los ISRS, por su fácil manejo y pocos efectos secundarios se convierten en fármacos de primera elección para la depresión.

    Los síntomas que aparecen en el trastorno ansioso-depresivo deberán ser tratados sintomáticamente a través de un mecanismo dual en el que intervengan tanto la NA como la 5-HT. En el decenio de los 90 surgen moléculas con las propiedades terapéuticas de los ATC pero sin propiedades bloqueadoras  de receptores alfa1, H1, responsables de los efectos indeseables de estos antidepresivos, se les llama inhibidores duales de recaptación o inhibidores de recaptación de serotonina y NA (IRSN), un ejemplo, la venlafaxina (Molina Martín J. y otros).

    La venlafaxina  fue introducida en el mercado en 1994 cuando numerosos estudios comprobaron su eficacia antidepresiva.

    El milnacipram no se comercializa en EEUU. Se comercializa en diversos países europeos. Fue uno de los primeros antidepresivos de la nueva generación y el primer inhibidor dual introducido en Japón. El milnacipram está siendo evaluado por Cypress Bioscience INC como posible tratamiento en la fibromialgia.

    La aprobación de duloxetina en EEUU está siendo revisada. La compañía Ely Lilli produce duloxetina. Se ha solicitado a la FDA la aprobación de la duloxetina en el tratamiento de dolor, se aprobó en tratamiento de la fibromialgia.

    La duloxetina fue comercializada en España en febrero de 2006 (el primero fue la venlafaxina en 1995). Su uso se restringió al tratamiento de los episodios depresivos mayores, dolor neuropático periférico diabético en adultos, trastorno de ansiedad generalizada. En la Unión Europea se utiliza en la incontinencia urinaria de esfuerzo (Segura A y otros 2009).

    El milnacipram mejora el dolor y el estado general independiente de cambios en síntomas depresivos, y reduce la severidad de los síntomas  en pacientes con fibromialgia. Ha sido aprobado para  para el tratamiento de fibromialgia en enero 2009. Las dosis de milnacipram deben ser aumentadas lentamente para evitar náuseas. Dosis 100 mg/día (Hitt M. 2010).

    La mirtazapina fue denominada en sus orígenes ORG37 70. Fue sintetizada en sus inicios por el Department of Medicinal Chemistry de NV Organon en Holanda. Fue aprobada en Holanda para su uso en depresión mayor en 1994. Fue introducida en EE.UU. en 1996 (Flores B. 2006).

    Las propiedades sedantes de trazodona y su asociación a hipotensión ortostática constituyeron los estímulos para desarrollar una molécula modificada (binding a receptores) que presentará un perfil farmacológico más aceptable. Así se desarrolló nefazodona que se comercializó para su uso clínico en EE.UU. en 1994. Nefazodona se puede considerar un miembro de la familia de trazodone porque comparten un metabolito activo común (Schatzberg A. 2006).

ESTRUCTURA QUÍMICA:

    La venlafaxina es una feniletilamina. C17 H27 NO2.

    El hidrocloruro de duloxetina. La duloxetina tiene una estructura similar a la fluoxetina pero con mecanismo de acción similar a la venlafaxina. Es antidepresivo tricíclico.

    La mirtazapina posee una estructura química tetracíclica, es un compuesto piparazano-azepina  1,2,3,4,10,146-hexahidro-2-metilpiperazino[2,1-a]pirido[2,3-c]benzazepina.

    La nefazodona es un compuesto fenilpiperazina.  La estructura química es similar a trazodona, compuesto fenilpiperazina.

FARMACOCINÉTICA:

    La venlafaxina es metabolizada en el hígado, a través del CYP2D6 y CYP3A4, posee por lo menos un metabolito activo, se elimina por vía renal. La vida media de la venlafaxina es aproximadamente de cinco horas, la de su metabolito activo alrededor de once horas. El estado de equilibrio se alcanza aproximadamente en tres días en adultos jóvenes sanos.

La mirtazapina se absorbe bien tras la administración oral, es metabolizada por el hígado y se elimina por vía renal. Su vida media de eliminación es de 20 a 40 horas (Hollander E. Wong Ch 2007). La biodisponibilidad es del 50%. Se elimina por orina y en menor grado fecal. La farmacocinética de la mirtazapina no presenta modificaciones importantes con la edad. En su metabolismo se encuentran involucradas las enzimas hepáticas, los citocromos 2D6, 1ª2, y 3ª.

    Las características farmacoquinéticas del milnacipran (antidepresivo dual, inhibidor de recaptación de serotonina y de noradrenalina) incluyen absorción oral extensa (90%), niveles plasmáticos típicos de 1 a 3 horas despues de la administración, baja unión a proteínas (menos del 13%), pocas interacciones con drogas, estabilización rápida sin acumulación, 90% de eliminación renal con metabolismo reducido y sin metabolitos activos. Vida media de eliminación de 8 horas (Tignol J. et al 1998).

    La vida media de eliminación de la duloxetina es de 12 horas. Las concentraciones plasmáticas estables se consiguen a los tres días, Se metaboliza en el hígado donde se encuentran involucradas las isoenzimas,  una latencia de dos horas antes de iniciarse la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren a las 6 horas de la administración de la dosis. Los alimentos retrasan 6 a 10 horas el tiempo de alcanzar la concentración máxima. La absorción de la dosis nocturna se demora hasta tres horas, aumenta la eliminación si se compara con la dosis matutina. La afinidad por proteínas plasmáticas es alta, superior a 90%.

    Vías de biotransformación: oxidación, conjugación.

    Existen varios metabolitos. Excreción urinaria del 70% sobre todo de metabolitos. El 20% se excreta en heces.

    La biodisponibilidad se reduce en fumadores (eutimia.com SALUD MENTAL).

    El m-CPP meta-clorfenilpiperazina es el metabolito activo compartido por trazodone y nefazodona, puede desempeñar una función en el mecanismo de acción de ambos fármacos. La nefazodona después de su administración oral es absorbida de forma rápida y completa. La biodisponibilidad es del 20% porque presenta metabolización intensa de primer paso hepático. Los alimentos retrasan su absorción y disminuyen su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen al cabo de unas horas. Se distribuye en la mayor parte de los tejidos incluyendo el SNC. Se une a las proteínas plasmáticas en 99%, se metaboliza por N-desalquilación e hidroxilación aromática y alifática a  través de la isoenzima hepática 3A4 de citocromo P 450. La hidroxinefazodona tiene el mismo perfil farmacológico que la nefazodona, la semivida plasmática de la nefazodona es de 2-4 horas mientras que su metabolito hidroxilado tiene una semivida de 1,5 a 4 horas.

    La nefazodona y sus metabolitos se eliminan en un 55% a través de la orina y 20-30% en las heces. En ancianos y en mujeres las concentraciones plasmáticas como la biodisponibilidad son dos veces más elevadas que las correspondientes en varones jóvenes. Después de dosis diarias repetidas al alcanzar el equilibrio las diferencias en las concentracioines plasmáticas sólo son del 10 al 20%. Los pacientes con disfunción renal muestran las mismas concentraciones de nefazodona que los individuos normales. La nefazodona no parece ser eliminada por hemodiálisis. Pacientes con cirrosis muestran disminución en la eliminación de la nefazodona,  ocasiona un aumento del 25% en las concentraciones plasmáticas en comparación con las de los adultos jóvenes normales.

 FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN:

    La Venlafaxina es un inhibidor relativamente débil de la isoenzima 2D6 del citocromo P450. Los agentes que inhiben el sistema citocromo P450  (paroxetina, sertralina, fluoxetina, citalopram) pueden aumentar las concentraciones de venlafazina. La venlafazina no actúa sobre los receptores, muscarínicos, histamínicos, adrenérgicos (Hollander E. Wong Ch. 2007). La venlafaxina induce una rápida desensibilización de los receptores beta adrenérgicos lo que le da la propiedad de disminuir el período de latencia para la aparición de los efectos terapéuticos clínicamente observados en el paciente (Rochin Guereña G.).

    La mirtazapina es un antagonista alfa2 presináptico, lo que permite la liberación presináptica de noradrenalina y serotonina al mismo tiempo que bloquea los receptores postsinápticos de 5-HT2 y la 5-HT3, la serotonina liberada encuentra selectivamente el receptor 5-HT1. Antagonista de receptores histamínicos (H1). Antagonista moderada de receptores muscarínicos.

    La nefazodona bloquea la recaptación de NA y 5-HT y el receptor postsináptico 5-HT2 (Prithvi Raj P. 2001). Antagoniza la serotonina en los receptores de tipo 5-HT2 postsinápticos y en menor grado inhibición presináptica de la recaptación de serotonina. Se incrementa la cantidad de serotonina disponible para interacciones con receptores 5-HT. Antagoniza los receptores alfa 1 adrenérgicos lo que produce sedación, relajación muscular, hipotensión, taquicardia refleja y cambios ECG. El efecto farmacológico puede tardar varias semanas en instaurarse (VADEMECUM  NEFAZODONA).

    Milnacipran inhibidor combinado de recaptación de noradrenalina y serotonina que no tiene acción directa sobre receptores postsinapticos alfa-1, alfa-2, betadrenergicos, muscarínicos, o histaminérgicos (Leinonen E. Et al. 1997).

    La duloxetina es el isómero positivo (dextrógiro) del compuesto racémico. Potencia la actividad noradrenérgica y setotoninérgica en el SNC, que resultaría de la inhibición y recaptación de NT, tiene gran actividad por los transportadores de serotonina y NA superior al comparar con venlafaxina y  milnacipram. No se une de forma significativa a receptores dopaminérgicos D2, serotoninérgicos, adrenérgicos alfa, muscarínicos, histaminérgicos H1 y opioides. Produce aumento del tono simpático. La duloxetina a dosis de 80-120 mg afecta la arquitectura del sueño como otros antidepresivos, reduce la latencia y la duración del sueño REM (Frampton J 2007).

    EFECTOS SECUNDARIOS:

    Con el uso de venlafazina se pueden presentar como efectos secundarios, náuseas, xerostomía, sedación, mareos, nerviosismo, disfunción sexual (disfunción orgásmica, alteraciones de la eyaculación o disfunción eréctil), hipertensión arterial. La hipertensión es más frecuente en pacientes tratados con dosis superiores a 300 mg/día y el fármaco se debe usar con precaución en los hipertensos.

    Al igual que en los ISRS se puede presentar hiponatremia por lo que debe realizarse control periódico de electrolitos en sangre.

La Venlafaxina aumenta: ácido úrico, la alanina aminotransferasa, la albúmina, el aspartato aminotransferasa, los basófilos, la bilirrubina, el colesterol, la creatinina, los eosinófilos, los eritrocitos anormales, la fosfatasa alcalina, los linfocitos, los lípidos, las plaquetas, la úrea.

    La venlafaxina puede aumentar o dismunir: los fosfatos, la glucosa,  los leucocitos, el potasio.

    La venlafaxina disminuye: el hematocrito, la hemoglobina, las proteínas, el sodio.

    Ninguna de las combinaciones de medicación antidepresiva supera la monoterapia. La combinación de venlafaxina de liberación prolongada más mirtazapina puede tener un riesgo mayor de eventos adversos (Rush AJ y otros 2011).

Los efectos secundarios de mirtazapina son, sedación, aumento del apetito y del peso corporal, mareos y náuseas. Existe un riesgo pequeño de agranulocitosis y un porcentaje bajo de efectos anticolinérgicos y serotoninérgicos (Hollander E. Wong Ch. 2007). Algunos de los efectos adversos de la mirtazapina pueden convertirse en ventajas, el efecto sedante e inductor del sueño puede ser útil cuando además de la depresión se encuentra presente ansiedad y/o insomnio, pacientes que no toleran los ISRS pudiesen tolerar la mirtazapina. La mirtazapina puede ser de utilidad en pacientes con bajo peso. Puede ser de utilidad en pacientes con afecciones extrapiramidales o propensos a presentar sintomatología de este tipo.

    La mirtazapina aumenta: la alanina aminotransferasa, la amilasa, el aspartato aminotransferasa, la bilirrubina, el colesterol, la fosfatasa ácida, la fosfatasa alcalina, la glucosa, la T4.

    La mirtazapina puede aumentar o disminuir: el HDL-colesterol.

    La mirtazapina disminuye: los granulocitos, el hematocrito, la hemoglobina, los leucocitos, los linfocitos, las plaquetas (Wikinski S. Jufe G. 2006).

    Entre los efectos secundarios que pueden ser producidos por duloxetina tenemos: náuseas, sequedad de boca, constipación, diarrea, vómitos, disminución del apetito, pérdida de peso, fatiga, mareos, somnolencia, temblor, aumento de transpiración, golpes de calor, visión borrosa, insomnio, ansiedad, disminución de la líbido, orgasmo anormal, disfunción eréctil, eyaculación retardada, disfunción eyaculatoria, vacilación urinaria, aumento de valores medios de alaninaaminotransferasa, aspartatoaminotransferasa, creatinafosfocinasa, fosfatasa alcalina. Aumento de presión arterial, aumento del ritmo cardíaco, pérdida de peso. La intolerancia gástrica y las náuseas pueden desaparecer con la continuidad del tratamiento en un período de una a dos semanas.

    Los efectos secundarios de la nefazodona incluyen, cefalea, visión borrosa, mareo, náuseas, estreñimiento, boca seca, fatiga. Poco frecuentes: visión borrosa, confusión, debilidad, pérdida de conciencia, convulsiones, equímosis, hemorragias, melena, hematemesis, priapismo.

    Los efectos secundarios más destacados del milnacipram  son: cefaleas, sequedad de boca, disuria, estreñimiento.

Está descrito aumento de riesgo de suicidabilidad con antidepresivos los primeros meses de tratamiento. Los pacientes pediátricos que reciben antidepresivos deben ser observados atentamente por posibles cambios como aumento de la suicidalidad. La interrupción abrupta puede producir, mareos, náuseas, cefalea, parestesias, vómitos, irritabilidad, pesadillas (eutimia.com SALUD MENTAL).

INTERACCIONES:

    La venlafaxina se debe descontinuar por lo menos dos semanas antes de iniciar  tratamiento con un IMAO, existe riesgo de síndrome serotoninérgico (Hollander E. Wong Ch 2007).

    La venlafaxina puede potenciar los efectos de sustancias  anticolinérgicas, con los ISRS existe riesgo de síndrome serotoninérgico.  Con Zolpidem se han informado casos de sindrome confusional y alucinaciones. Con cimetidina puede haber aumento de la concentración plasmática de venlafaxina por inhibición del primer paso hepático. Inhibidores de la proteasa como el ritonavir producen moderada disminución del Clearence de venlafaxina. Con la sibutramina existe riesgo de síndrome serotoninérgico.

    Existe la posibilidad de que se produzcan interacciones entre venlafaxina y las drogas que inhiben el citocromo P450IID6.

    La mirtazapina con los IMAO existe el riesgo de síndrome serotoninérgico. Con los ISRS la mirtazapina puede corregir el insomnio, las náuseas y la disfunción sexual por ISRS, también puede potenciar la somnolencia y el aumento de peso. La mirtazapina puede potenciar la sedación de los depresores del SNC (Wikinski J. Jufe G. 2006).

    En pacientes tratados con IMAO inclusive reversibles como la moclobemida, debe esperarse 14 días después de la suspensión para iniciar tratamiento con duloxetina por riesgo a la producción de sindrome serotoninérgico. Ha sido descrito como un hecho raro la aparición de síndrome serotoninérgico con duloxetina e ISRS, tricíclicos, venlafaxina, amitriptilina.

Se debe ser cuidadoso al usar duloxetina en presencia de otras sustancias de acción central como el alcohol y los sedantes. Debe haber prudencia al usar duloxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial de sangramiento. Se incrementan los valores de INR (Radio Internacional Normalizado.Tiempo de protombina del paciente entre TP normal) cuando se administra duloxetina junto con warfarina. Los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina 50% más bajos que los no fumadores (Vedemecum.es).

    Los inhibidores de CYP1A2 como fluvoxamina  aumentan la duloxetina plasmática. Los inhibidoes de CYP2D6 aumentan las concentraciones de duloxetina (eutimia.com SALUD MENTAL).

    La administración simultánea de triazolam con nefazodona está contraindicada debido a la significativa inhibición del metabolismo oxidativo mediado por la enzima 3ª del citocromo P450 inducido por nefazodona. Se producen incrementos en la concentración plasmática de digoxina cuando se administra con nefazodona. Nefazodona incrementa las concentraciones plasmáticas de terfenadina y loratadina con prolongación del intervalo QT, aumento de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ciclosporina (Schatzberg A. 2006).

    El uso conjunto de milnazipran con IMAO o con Li produce riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico. Los IMAO B como selegilina producen riesgo de hipertensión paroxística. Con agonistas serotonérgicos como sumatriptan se coloca al paciente en riesgo de hipertensión, vasoconstricción de arterias coronarias por efectos serotoninérgicos aditivos. No son recomendables combinaciones de milnazipram con adrenalina, NA, alfa y beta simpático-miméticos, se pueden producir hipertensión paroxística con posible arritmia. El milnazipran inhibe el efecto antihipertensivo de la clonidina. Milnacipran con digoxina potencia los efectos hemodinámicos de ésta (eutimia.com).

CONTRAINDICACIONES

    La venlafaxina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga, en pacientes que reciben IMAO. La venlafaxina no debe ser ingerida durante el consumo de bebidas alcohólicas. La venlafaxina no debe ser usada en menores de 18 años de edad. La insuficiencia hepática y la renal graves son contraindicación para el uso de venlafaxina. La venlafaxina no debe descontinuarse de forma brusca, se aconseja que la descontinuación sea progresiva. Durante embarazo y lactancia debe evaluarse riesgo beneficio. La presencia de convulsiones contraindica el uso de venlafaxina. No debe usarse en pacientes con anorexia nerviosa ni en pacientes con bajo peso. La venlafaxina también se encuentra contraindicada en pacientes con glaucoma de ángulo cerrado (VADEMECUM VENLAFAXINA).

La duloxetina no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática. En mujeres que se encuentran en el tercer trimestre de embarazo, debe ser evaluado riesgo/beneficio, los neonatos pueden presentar problemas respiratorios y hasta necesidad de alimentación por gavaje. No es recomendable en enfermedad renal grave.

    La duloxetina se encuentra contraindicada en hipersensibiidad a la duloxetina, en pacientes que usan IMAO o han dejado de usarlo en menos de dos semanas. En pacientes qure presentan glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

La duloxetina no está aprobada para tratamiento de depresión en la bipolaridad. (eutimia.com SALUD MENTAL).

    La mirtazapina está contraindicada en pacientes alérgicos a la mirtazapina. No debe usarse después de un infarto del miocardio reciente porque se puede producir bloqueo cardíaco.  Existe contraindicación en las siguientes circunstancias: embarazo, lactancia, estado maníaco, menores de 12 años, crisis convulsivas (eutimia.com. SALUD MENTAL. Mirtazapina).

    La nefazodona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida  a esta substancia o a otros antidepresivos fenilpiperazínicos como el trazodone, también está contraindicada  la coadministración con terfenadina, astemizol, cisaprida. La nefazodona no debe administrarse en menores de 18 años ni en pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con historia de manía se debe ser prudente. Está contraindicada cuando ha ocurrido IM reciente o existe angina inestable.

    Existe contraindicación a la nefazodona cuando están presentes, deshidratación, hipovolemia, hipertensión tratada con antihipertensivos ya que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares. No se recomienda el uso en mujeres embarazadas a menos que el beneficio supere al riesgo potencial para el feto. No se recomienda durante la lactancia. Se debe doscontinuar la nefazodona una semana antes de ser el paciente sometido a intervención quirúrgica. No se debe conducir vehículos ni operar maquinarias (VADEMECUM NEFAZODONA).

    El milnacipran nunca debe usarse en los casos siguientes: hipersensibilidad conocida al milnacipran, menores de 15 años, en asociación con IMAO, en asociación con, adrenalina o NA, clonidina, digoxina, obstrucción urinaria, mujeres embarazadas, madres durante la lactancia, glucósidos cardiotónicos (eutimia.com SALUD MENTAL).  

   

 

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA

    Las medicaciones inhibidoras de la recaptación dual o una terapia combinada podría ser  el camino para cubrir el tratamiento de los diferentes sistemas de neurotrasmisores implicados en los síntomas asociados a ansiedad y depresión en las consultas de atención primaria (Grupo Aula Médica 2004).

    La venlafaxina y la mirtazapina han resultado eficaces en pacientes que presentan depresión con ansiedad, las dosis terapéuticas son las usuales para el manejo de la depresión,  la titulación debe hacerse más lenta para evitar que los posibles efectos adversos sean considerados como manifestaciones de ansiedad y se interrumpa el tratamiento (Winkinski J. Jufe G. 2007).

    Existe experiencia clínica con venlafaxina en personas ancianas y se concluye que en esta población no es necesario disminuir las dosis que es de 75 a 255 mg/día. Los efectos adversos no parecen diferir de los encontrados en personas jóvenes.

    La venlafaxina ha sido  considerada útil en el tratamiento de la depresión en pacientes con dependencia a la cocaína. En esta subpoblación se ha apreciado que los síntomas depresivos se observan cuando de manera concomitante ocurre una disminución en el consumo de la sustancia. El uso de antidepresivos pudiese no ser eficaz en los cocainómanos que no presentan depresión. La venlafaxina junto con su metabolito O-desmetilvenlafaxina, representan una opción en el manejo de cocainómanos con patología depresiva. El tratamiento con venlafaxina en estos pacientes se mantendrá por varios meses hasta dos años, en el tratamiento de la abstinencia por cocaína  (Rochin Guereña G.).

    La venlafaxina demostró ser efectiva en el tratamiento de la depresión en pacientes dependientes de alcohol, además parece ser útil para la reducción de la gravedad de la adicción (García Portilla M. P. y otros 2005).

    La actividad dual de la venlafaxina sugiere su eficacia en el tratamiento de la fobia social sobre todo si se acompaña de depresión comorbida, dosis de 146,5 mg/día repartida en dos dosis  (Kelsey J. 1995).

    Tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada con venlafaxina XR debe ser continuo por al menos 12 meses. Datos preliminares demostraron, que pacientes mejorados, que recayeron al suspender la medicación antiansiosa  después de al menos seis meses de tratamiento responderán a un segundo tratamiento con la misma medicación (Rickels K. 2010).

    En un estudio realizado con 42 pacientes para investigar la venlafaxina como profiláctico de la migraña, se encontró que en 37 de los pacientes con dosis de venlafaxina entre 18,75 mg y 37,5 mg/día hubo eficacia profiláctica (Univertia tv).

    La venlafaxina puede ayudar a reducir las convulsiones no epilépticas en pacientes con ansiedad adicional y/o síntomas de depresión, la disminución es estadísticamente significativa (Pintor L. 2010).

    La venlafaxina muestra una actividad clínica contra el efecto adverso más grave y la neurotoxicidad acumulativa limitante del oxaliplatino, un medicamento usado en quimioterapia, según un estudio nuevo publicado en la revista Annals of Oncology.
Un tercio de los pacientes tratados con venlafaxina (37,5 mg BID) lograron un alivio del 100% de la neuropatía aguda. Un número mayor de pacientes que experimentaron alivio del 50% de los síntomas de neuropatía en el grupo de los tratados con venlafaxina vs placebo (68% vs 26,3%). El perfil de toxicidad de venlafaxina fue aceptable, incluyendo náuseas 43,1% y astenia 39,2% (Durand J P y otros 2011).

En personas añosas la mirtazapina resulta eficaz como antidepresivo. La mirtazapina aumenta el efecto de los antipsicóticos de primera generación en la esquizofrenia. Parece ser una opción segura, bien tolerada y eficaz en esquizofrenia (Joffe G. 2009).

    La mirtazapina como adyuvante en el tratamiento de esquizofrenia, mejoró los síntomas negativos en varios estudios. Se ha observado mejoría de los síntomas positivos agregada a antipsicóticos de primera generación (tradicionales o típicos). El tratamiento de larga evolución con mirtazapina puede aportar beneficios adicionales. Puede pensarse en su utilidad en esquizofrenias de difícil tratamiento (psicofármacos 2010).

    Efecto antipsicótico aditivo de la mirtazapina en la esquizofrenia tratada con antipsicóticos de primera generación. La mirtazapina puede ser eficaz en otros dominios de síntomas también. La larga duración del tratamiento con mirtazapina puede aportar beneficios adicionales. La mirtazapina podría convertirse en una opción viable en la esquizofrenia difícil de tratar (Teresnikov V. 2010).

    Al añadir mirtazapina a ciertas drogas antipsicóticas se pueden mejorar los síntomas negativos y cognitivos de algunos pacientes con esquizofrenia. La mejoría de los síntomas negativos es significativa y se estimula la función cognitiva en vocabulario y memoria inmediata. Estos hallazgos son  consistentes con hallazgos previos en que la mirtazapina puede mejorar efectivamente los síntomas negativos y algunos síntomas cognitivos (Sung L. 2010).

    En una revisión realizada por Phan S. y otros la mayoría de los ensayos apoyan el uso de mirtazapina adjunta al tratamiento antipsicótico para los síntomas negativos de esquizofrenia. Bien tolerada y con pocas interacciones, efectiva para síntomas negativos. Mirtazapina 30 mg/día por más de 12 semanas resultó en mejoría en escalas y puede ser apropiada para pacientes con síntomas negativos residuales en terapia antipsicótica. Otras dosis de mirtazapina no han sido estudiadas adecuadamente.

    La mirtazapina es un agente prometedor para el tratamiento de caquexia y anorexia relacionadas con el cáncer.

    Estudios retrospectivos señalaron que en pacientes con disfunción sexual asociada con ISRS, la adición de mirtazapina aportó mejoría considerable en la función sexual. Mirtazapina activa el funcionamiento neuronal NA y DA al inhibir el adrenoreceptor alfa2 en la corteza prefrontal media y corteza occipital. DA secretada en algunas áreas de integración anterior y media durante la copulación facilita la motivación sexual, la ejecución motora y reflejos genitales. Estas propiedades de la mirtazapina pueden participar en su utilidad en la disfunción sexual causada por otros antidepresivos. La mirtazapina puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción sexual inducida por ISRS (Atmaca M. 2011).

    Las encuestas señalan que hasta el 50% de los pacientes que abandonan el tratamiento antidepresivo lo hacen por disfunción sexual. La incidencia media encontrada con ISRS es del 62,9%, el 22% de los pacientes refirió de manera espontánea disfunción sexual. Mirtazapina supone una alternativa terapéutica de primer orden en pacientes con disfunción sexual severa secundaria a otros antidepresivos. Debido al perfil farmaco-dinámico se ha descrito que la mirtazapina posee una incidencia menor de disfunción sexual que otros antidepresivos, funciona como alternativa terapéutica en estos pacientes, se ha alcanzado hasta 90% de mejoría a las seis semanas. La mayoría 80% de los pacientes no presentan ninguna mejoría espontánea a los seis meses.

    Pacientes ambulatorios (20) bajo tratamiento con ISRS y mirtazapina añadida para su trastorno depresivo mayor, seleccionados entre los pacientes que habían desarrollado disfunción sexual a un tratamiento previo como la  monoterapia con ISRS durante al menos seis semanas. Se añadió mirtazapina 15-45 mg/día. El 68,4% de los pacientes fueron respondedores. El añadido de mirtazapina parece ser eficaz y bien tolerado para la disfunción sexual causada por ISRS (Atmaca M. 2011).

    La medicina por evidencia ha identificado a la mirtazapina como un medicamento con cualidades particulares en el tratamiento convencional de la rehabilitación en adicciones. Es efectiva como inductor del sueño, restablece la arquitectura del sueño, produce sedación, útil en consumidores de benzodiazepinas, cocaína, anfetamina, derivados opiáceos, 60 mg/día. Si es necesario combinar un antipsicótico de segunda generación con un antidepresivo, puede indicarse olanzapina con mirtazapina para mediano y largo plazo de procesos paranoides asociados o no al consumo de sustancias adictivas, también responde a las necesidades de utilizar estabilizadores del estado de ánimo  y al manejo mediano y largo de depresiones recurrentes. En la práctica pudiese ser necesario utilizar más de un antidepresivo, debe pensarse en la posibilidad de mirtazapina 15 mg con paroxetina 20 mg. (Guerrero Ochoa A.).

    La mirtazapina puede ayudar a disminuir la dependencia a metanfetamina de acuerdo a uno de los primeros estudios que señalaron resultados positivos para el tratamiento de esta adicción.
Se ha observado disminución significativa en uso y conductas sexuales riesgosas. El fundamento es que la mirtazapina actúa sobre vías serotonérgicas y dopaminérgicas, que de acuerdo a investigaciones tienen alteraciones en estos usuarios.
30mg/día de mirtazapina, 12 semanas (Colfax G. y otros 2011).

    Una dosis única de mirtazapina modula la actividad neural a los estímulos afectivos. La mirtazapina disminuye las respuestas neuronales al miedo y aumenta las respuestas a las expresiones faciales de felicidad en las regiones implicadas en el procesamiento de las caras emocionales. Estos efectos pueden ser importantes para nuestra comprensión de los mecanismos neurales de la acción antidepresiva en la ansiedad y la depresión (Rawlings NB 2010).

    La mirtazapina alivia los dolores de cabeza y las náuseas posteriores a la terapia electroconvulsiva, estos son los dos efectos adversos más comunes de la TEC, han sido informados en el período postictal y hacen difícil que el paciente colaboré en las siguientes sesiones de TEC. Los mecanismos de accion farmacológicos de la mirtazapina han sido considerados  relacionados con sus efectos terapéuticos de los dolores de cabeza y las náuseas (Li TC. 2011).

    En casos de dolor neuropático los antidepresivos son fármacos de primera elección. El inicio de la analgesia  ocurre entre el segundo y el tercer día. A concentraciones plasmáticas más bajas que como antidepresivo. Los antidepresivos analgésicos clásicos son los tricíclicos. Los antidepresivos duales son los que tienen un mayor poder analgésico. La acción sobre 5-HT y NA es más eficaz que la acción sobre una de ellas sola. La acción farmacológica de los antidepresivos trae como resultado potenciación de las vías descendentes inhibidoras de la sensación nociceptiva (Micó Segura J.).

    La duloxetina está indicada en trastorno depresivo, si se usa a largo plazo se debe evaluar periódicamente la utilidad de la droga en cada paciente. Está indicada para el manejo del dolor neuropático asociado con neuropatía periférica de origen diabético. Los aumentos de dosis en pacientes de edad avanzada deben ser realizados con cautela (eutimia.com SALUD MENTAL).

    La duloxetina es eficaz y tolerada en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, luego de 9 semanas de tratamiento 60 a 120 mg/día. Disminuye los síntomas somáticos del trastorno, esto contribuye a eliminar la asociación entre las dolencias físicas y la preocupación.

    La duloxetina ha tramitado aprobación administrativa para ser usado en incontinencia urinaria femenina. Incrementa la capacidad vesical y la actividad del esfínter estriado bajo condiciones de infusión de ácido acético en la vejiga. Se comprobó que los receptores 5-HT2, alfa1, alfa2,  y beta adrenérgico no intervienen en el efecto de la duloxetina sobre la vejiga, pero los receptores alfa1 adrenérgicos y 5-HT si  intervienen en el efecto sobre el esfínter estriado. Se ha visto que la administración de duloxetina reduce la amplitud de las contracciones uretrales debido a la mejor activación de receptores alfa-adrenérgicos. Con dosis de 80 mg/día se ha conseguido reducción de más del 50% de casos de incontinencia urinaria. Beneficios concretos: contracción del detrusor, potenciación esfinteriana (Vela Navarrete R y otros 2003).

    La duloxetina y el milnacipram parecen tener ventajas en lo referente a los efectos adversos y seguridad al compararse con ISRS en su eficacia global, son superiores en las depresiones más graves. Tienen eficacia comparable a los  ATC en el tratamiento del dolor (GREDEN J. 2006)

DOSIFICACIÓN

Bupropion: dosis inicial 75-100 mg/bid o 150 mg/qd. Max 450 mg/día en 4 dosis.
Nefazodone: dosis inicial 100 mg/bid. Dosis terapéutica 300-600 mg/día en dos dosis
Venlafaxina: inicial 75 mg/día. Dosis terapéutica 150-200 mg/día en tres dosis. Dosis máxima 375 mg/día.

    La venlafaxina se suministra en dos formas, para administración aguda y de liberación prolongada. La administración aguda requiere dos o tres dosis al día, la de liberación prolongada sólo una dosis diaria. La dosis se puede aumentar en 75 mg/día cada una o dos semanas, pero no más rápidamente que 75 mg cada 4 días. Los pacientes con compromiso renal deben recibir la mitad de la dosis.

Mirtazapina: dosis inicial 15 mg hs. Dosis terapéutica 15-45 mg/día. Máximo 45 mg/día. (Triple i 2005). El tiempo para alcanzar la dosis terapéutica es de 1 a 14 días.

    La dosis total de duloxetina es de 40 mg/día (20 mg BID) a 60 mg/día  una dosis diaria o 30 mg BID, con o sin  alimentos. Para el dolor neuropático 60 mg/día con o sin alimentos, se puede iniciar con una dosis menor y luego aumento progresivo. Cuando es necesario omitir las dosis deben ser disminuídas de forma progresiva y no abrupta (eutimia.com SALUD MENTAL). 120 mg/día de duloxetina equivalen aproximadamente a 225 mg/día de venlafaxina. 60 mg/día de duloxetina equivalen a 30 mg/día de paroxetina.

    El milnacipram tiene como dosis de inicio 25 mg/día, la dosis terapéutica es de 25 a 100 mg/día. La eficacia del milnacipran (100-200 mg/día) es equivalente a otros agentes antidepresivos, mientras que los efectos colaterales anticolinérgicos y la sedación parecen ser menos pronunciadas que con los tricíclicos. En estudios comparativos, el milnacipran parece ser menos efectivo que clomipramina durante 26 semanas de tratamiento en pacientes con depresión mayor (Leinonen E. et al. 1997).

    La dosis de mirtazapina en adultos y ancianos se inicia en 15 mg/día, la dosis mayor debe administrarse en la noche antes de acostarse. Puede administrarse toda la dosis una vez al día, se prefiere la noche. La dosis se ajusta entre 15 a 45 mg/día. Los ajustes de dosis no deben realizarse en lapsos menores de una semana. El tratamiento debe ser continuo hasta seis meses y luego se omite gradualmente. La respuesta terapéutica debe apreciarse antes de cuatro semanas, en caso contrario se suspende este tratamiento.

     PRESENTACIONES EN VENEZUELA:

CYMBALTA: clorhidrato de Duloxetina cápsulas con gránulos con recubrimiento entérico: Estuche con 7 y 14 de 30 mg y con 14 y 28  de 60 mg.

COMENTER: Mirtazapina. Comprimidos recubiertos. Estuche con 10 y 30 de 30 mg.

 

REMERON: Mirtazapina. Comprimidos. Estuche con 10 y 20 de 30 mg.

REMERON SOLTAB, tabletas dispersables 15 y 30 mg.

EFEXOR XR, Cápsulas LP. Venlafaxina. Estuche con 10 de 75 mg y de 150 mg.
(Spilva de L. A. 2007-2008)

 

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