LOS INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDASA (IMAO)

LOS INHIBIDORES DE LA MONOAMINOXIDASA (IMAO)

Resulta interesante conocer que este grupo de fármacos con  propiedades  antidepresivas,  fue usado previamente con otros fines médicos; algunos de los fármacos que han sido utilizados en la quimioterapia de la tuberculosis son IMAO (Iproniazida); muchos de los pacientes tuberculosos al ser medicados con IMAO presentaban notable mejoría de sus condiciones afectivas, esta observación determinó que comenzaran a ser investigados como antidepresivos,  se usaron  con este fin desde 1957. Los IMAO fueron los primeros antidepresivos en aparecer en el mercado. El nivel máximo de uso fue entre 1965 y 1967, cuando se encontraban disponibles para la prescripción: iproniazida, nialamida, isocarboxacida, mebanazina, y tranilcipromina; todas eran irreversibles y no selectivas. Muchas dificultades para su empleo como: la necesidad de tomar precauciones dietéticas para evitar complicaciones, las interacciones farmacológicas que se conocieron, la hepatoxicidad que exhibieron algunos de ellos, trajeron como consecuencia que los IMAO dejaran de usarse o que tuvieran usos muy limitados; en la actualidad se usan en depresión atípica o cuando no ha habido respuesta a los otros antidepresivos, en ansiedad intensa o fobias.

   Los IMAO han sido clasificados en:
a) Reversibles (Harmalina-Moclobemida)
b) Irreversibles  1) Hidrazínicos (Fenelzina)
2) No Hidrazínicos (Tranilcipromina)
Otra forma de clasificarlos ha sido:
a) IMAO-A: Clorgilina-Moclobemida.
b) IMAO-B: Deprenil-Pargilina-Selegilina.
En la actualidad no existen IMAO comercializados en Venezuela.

    FARMACOCINETICA
 
Los IMAO se absorben rápidamente en el tubo digestivo al ser administrados por la vía oral. No se administran parenteralmente.Tienen una biodisponibilidad del 90%. Luego de administrar una dosis única, el pico máximo es obtenido entre una y dos horas.

    La vida media de eliminación de los IMAO antiguos, irre­versibles, es corta, menos de 3 horas; la de los reversibles tiene mayor variabilidad, 3 a 16 horas. La vida media de eliminación de la moclobemida es de dos horas, una sola dosis de 150 mg. inhibe la MAO entre 8 a 10 horas (Amrein R. et al 1989).

El 50% de los IMAO administrados se une a proteínas plasmáticas. Son capaces de atravesar la barrera hema­toencefálica. Pueden ser encontrados en la leche materna. El 50% se metaboliza en el hígado, principalmente por acetila­ción, los pacientes pueden ser acetiladores rápidos y aceti­ladores lentos. Una cantidad que oscila entre el 10 y el 40% es excretada sin modificaciones. Se ha concluido que la acetilación no participa en el metabolismo de la fenelzina (Pare 1985).

    FARMACODINAMICA

    La Monoaminoxidasa (MAO) tiene actividad enzimática en el metabolismo de las catecolaminas, al ser inhibida por los IMAO, se produce aumento y acumulación de neurotrasmisores y de sus derivados, con una evidente disminución de los catabolitos finales. Los efectos bioquímicos preceden hasta 14 días a los efectos terapéuticos.

    La MAO-A metaboliza preferentemente noradrenalina (NA) y serotonina (5-HT); la MAO del intestino es predominantemente del tipo A. La MAO-B metaboliza preferentemente la dopamina     y la feniletilamina;    la MAO plaquetaria es predominantemente del tipo B. Los IMAO-B tienen uso limitado en psiquiatría,  parecen no estar comprometidos en los problemas de interacción con los alimentos que contienen tiramina.  (Nutt D. 1989).

Las dos formas de MAO son determinadas por dos genes diferentes (Burkard W. et al. 1989).

La selectividad de las MAO es relativa; tanto la NA como la 5-HT pueden ser deaminadas por MAO-B, cuando la MAO-A está inhibida. Tiramina y dopamina son también buen substrato para ambas formas enzimáticas. Estudios far­macológicos en cerebro humano han señalado que, la MAO-A está localizada en las microvesículas y neuronas del locus ceruleus, mientras que la MAO-B está presente predominantemente en neuronas del núcleo dorsal del rafe; los astrocitos contienen ambos subtipos a  través de la corteza y del tallo cerebral (Simpson G. and De Leon J. 1989).

La acción inhibitoria de los IMAO, es extensible a otras enzimas que tienen como cofactor el fosfato de piridoxal.

     Recientemente se ha demostrado que los IMAO atenúan substancialmente la recaptación  de NA corporal; este efecto es mediado presumiblemente por inhibición incrementada de autorreceptores y consecuente incremento en la actividad noradrenérgica neuronal. Se ha sugerido que esto aumenta la eficiencia sináptica de la NA, y así actúa como antidepresivo. Esto también puede contribuir a su efectividad en los trastornos de pánico (Nutt D. 1989).

El efecto inhibitorio total de los IMAO reversibles es alcanzado después de la administración de la primera dosis,  la actividad MAO se restablece antes de 24 horas. La du­ración larga de la acción de los IMAO irreversibles  es por la unión covalente, irreversible, del inhibidor a la enzima (Amrein R. et al 1989).

Los IMAO tienden a suprimir el sueño REM.

USOS EN TERAPEUTICA PSIQUIATRICA
  
Depresión Endógena  
Melancolía  
Recurrencia de Depresión  
Depresión Reactiva  
Trastornos Fóbicos  
Trastorno Obsesivo Compulsivo  
Demencia

Existe controversia acerca de su utilidad como fármacos de primera elección en la depresión endógena. Algún acuerdo parece existir, en que son útiles en depresiones que han resultado resistentes a tratamiento con antidepresivos heterocíclicos. La mayor eficacia se ha hecho evidente en depresiones con manifestaciones atípicas, tales como letargo e hipersomnolencia. La isocarboxacida se ha encontrado inocua y efectiva para depresivos ansiosos, no melancólicos,     no psicóticos (Larsen J. and Rafaelsen O. 1980, citados por Zisook S. 1983).

Pacientes melancólicos tratados con fenelzina o con imipramina no evidenciaron resultados terapéuticos  superiores con la imipramina. En ambos grupos se encontraron pacientes con muy buenas, o con muy pobres respuestas (Hamilton M. 1982).

Se compararon grupos de pacientes ambulatorios, depresivos, o depresivo-ansiosos, que recibían fenelzina, amitriptilina o placebo; después de seis semanas de tratamiento, ambas drogas activas fueron claramente superiores a placebo y de eficacia similar; los efectos terapéuticos antidepresivos, comenzaron a aparecer a las dos semanas. La fenelzina mejoró más los síntomas ansiosos. La amitriptilina mejoró más el interés por el trabajo y la anergia. De acuer­do con estos resultados puede concluirse que, en pacientes que no responden al tratamiento antidepresivo tricíclico, debe pensarse en los IMAO como una alternativa que se debe  considerar. Las dosis de fenelzina fueron de 45 a 75 mg/día. Las dosis de amitriptilina fueron desde 75 hasta 180 mg/día  (Rowan P. et al. 1982).

   Mc Grath concluye que pacientes que reúnen criterios del DSM-III para melancolía responden a IMAO; sugiere también que pacientes con trastornos bipolares, tienen una mejor respuesta global con tranilcipromina que los unipolares. Se destaca la importancia de los IMAO en pacientes depresivos endógenos, que fracasan en responder a otros tratamientos, o que son incapaces de tolerar a los tricíclicos (Mc Grath P. et al. 1984).

Una dosis de 60-75 mg/día de fenelzina, o de 40-50 mg/día de isocarboxacida, es usualmente adecuada para una acción antidepresiva. Un grado medio de hipotensión ortostática ocurre usualmente después de 10 a 14 días de estar   empleándose dosis adecuada, y puede correlacionarse con la respuesta clínica (Murphy et al.. 1981 citado por Pare C. 1985). En ausencia de hipotensión ortostática, si la mejoría clínica es deficiente, el médico debe considerar aumento de  la dosis. Está claro que los IMAO tienen propie­dades ansiolíticas y antidepresivas. La dosis y el tiempo requeridos para observar un efecto ansiolítico son semejan­tes  para observar un efecto antidepresivo. La investiga­ción señala hacia la afirmación  de que los IMAO-A son más importantes como antidepresivos que los IMAO-B (Pare C. 1985).

   Se ha comparado la eficacia de nortriptilina y de fenelzina, para prevenir la recurrencia de depresión mayor en pacientes ancianos. Pacientes que se habían mantenido bien con medicación por lo menos durante cuatro meses, fueron observados durante un año adicional, mientras tomaban alguna medicación o placebo; consideraron a los nuevos episodios de depresión durante el período de un año como recurrencias. Los niveles plasmáticos de nortriptilina fueron entre  190-684 nmol/l. La inhibición de MAO plaquetaria por fenelzina fue mayor del 70%. Durante ese año aproximadamente la mitad de los pacientes sufrieron recaídas. Los que tomaron nor­triptilina no evolucionaron mejor que los que tomaron placebo. Los pacientes mantenidos con fenelzina evoluciona­ron mejor que los que tomaron nortriptilina o placebo. Los resultados sugieren que la fenelzina es tan efectiva como la nortriptilina en el tratamiento agudo de episodio depresivo, y  que la nortriptilina  puede ser superior para mantenimiento (Georgotas A. et al. 1989).

Los  IMAO reversibles parecen tener algunas ventajas sobre los  irreversibles, el inicio del efecto es más rápido, no hay efectos prolongados al suspender el tratamiento, esto  permite que el paciente pueda pasar de terapia IMAO reversible, a otro tratamiento antidepresivo y viceversa, sin necesidad de un intervalo libre de tratamiento (Amrein R. et al 1989).

La moclobemida se estaba estudiando como antilipidémico por ser derivado de la glucosamina. Su estructura benzamídi­ca, semejante a la de algunos neurolépticos, llamó la aten­ción de los farmacólogos, los que pensaron que sería antago­nista de la DA, pero esto fue negado; se pensó que sería IMAO lo que fue confirmado (Burkard W. et al. 1989).

   Ensayos no controlados en pacientes depresivos sugieren que la moclobemida es un antidepresivo efectivo (Stefanis 1982 citado por Larsen J. et al 1984). Cuando se comparó con clomipramina resultó tan efectiva como ésta; resultados similares se han obtenido al comparar con desipramina y amitriptilina (Larsen J. et al. 1984).

Koczkas C. et al. compararon moclobemida con clomipramina en depresiones endógenas y reactivas; ambas señalaron efecto antidepresivo marcado, sin diferencias estadísticas signifi­cativas. Tampoco hubo diferencias significativas entre los dos grupos para el inicio de los efectos antidepresivos. La dosis inicial de moclobemida fue de 150 mg/día, se incrementó 50 mg/día, hasta  alcanzar 300 mg/día (Koczkas C. et al. 1989).

     La moclobemida es bien tolerada,  posee eficacia antidepresiva en dosis de 150 a 600 mg/día (Versiani M. et al. 1989).

   Larsen J et al (1989) compararon grupos de pacientes con depresión reactiva, que recibieron tratamientos a base de moclobemida, clomipramina o placebo. No hubo diferencias significativas entre los resultados terapéuticos de los tres grupos. La moclobemida fue bien tolerada y sin efectos tóxicos, con dosis de hasta 300 mg/día. No están muy claros los beneficios potenciales del uso de antidepresivos en el tratamiento de depresión reactiva.

    Pirlindole es un compuesto tetracíclico que se ha caracterizado como una droga antidepresiva potencial en estudios preclínicos, en la que se ha señalado como interesante su selectividad marcada como inhibidor reversible de MAO-A (IRMA). En ensayos clínicos la eficacia e inocuidad de pirlindole (75-300 mg/día) ha sido demostrada en comparación con placebo y con drogas como maprotilina, imipramina, amitriptilina, desipramina y mianserina. También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los componentes ansiosos de la depresión. Entre los efectos secundarios se mencionan: agitación, cefalea, temblor, vómitos y náuseas (Tangue A. et al. 1997).

   Se menciona también la eficacia que tienen en trastornos fóbicos. Se consideran de segunda elección en trastornos obsesivo-compulsivos.

En una investigación realizada por Zahn T., fueron trata­dos   grupos  de pacientes con conducta obsesiva, con clomipramina, clorgilina (IMAOA irreversible), o placebo. La clomipramina permitió mejorías significativas en la conducta obsesiva, al comparar con clorgilina y con placebo. La clorgilina no fue más efectiva que el placebo (Zahn T. el al. 1984).

Se recomiendan las siguientes dosis:
Fenelcina      30-90 mg/día.
Nialamida    150-200 mg/día.
Isocarboxacida 10-60 mg/día.

   La latencia clínica de los efectos terapéuticos oscila entre 7 y 21 días.

   Se ha observado una posible mejoría en las manifestacio­nes de demencia, en pacientes con depresión y demencia, cuando se han empleado IMAO reversibles (Amrein R. et al 1989).

    EFECTOS SECUNDARIOS

   Hepatotoxicidad  
Excitabilidad  
Agitación Psicomotriz  
Insomnio  
Somnolencia Vespertina  
Confusión Mental  
Aumento de Peso  
Aumento de Apetito  
Disfunción Eréctil  
Disminución de la Líbido  
Anorgasmia  
Retraso de la Eyaculación  
Aumento de Volumen de la Eyaculación  
Exacerbación del Asma Bronquial  
Hipotensión Ortostática  
Hipertensión Aguda

La hepatotoxicidad es uno de los inconvenientes más importantes que se han encontrado para el empleo de los IMAO. La moclobemida no puede ser convertida en isopropilhidrazina, que es la molécula hepatotóxica (Bur­kard W. et al. 1989).

Existe el riesgo de producir en algunos pacientes,  excitabilidad, agitación psicomotriz, insomnio, confusión mental. También es posible que se produzca aumento de peso por aumento de apetito.

Somnolencia vespertina con significación clínica, en pacientes que reciben fenelzina o tranilcipromina puede ser común, especialmente en pacientes con anergia e hipersomnolencia como síntomas de depresión (Teicher M. et al.. 1988).

En la esfera sexual se han mencionado disfunción eréctil y disminución de la líbido. También se ha hablado de retraso o de falta de orgasmo,  y de retraso en la eyaculación. Se ha observado también en algunos pacientes, aumento del volumen de la eyaculación y del número de espermatozoides (Van der Kolk B. et al. 1982).

   Los IMAO se han asociado con exacerbación del asma bronquial.

Hipotensión ortostática es otro de los problemas frecuentes y severos que se encuentran relacionados con el uso de IMAO.

    La hipertensión aguda, como consecuencia del uso de IMAO se comenzó a reportar con frecuencia desde 1961. La observa­ción clínica, señalaba hacia el queso como causa posible o cofactor para estas reacciones, aunque también aparecían otros alimentos o bebidas como cerveza o vino (Cooper A. 1989).

La suspensión de la administración de los IMAO fenelzina y tranilcipromina puede resultar en: agitación, irritabilidad, taquilalia, insomnio o excesiva somnolencia; alucinaciones olfatorias, visuales y tactiles; deterioro cognitivo (desorientación en espacio y tiempo, incapacidad para reconocer cosas familiares); labilidad afectiva, ideas delirantes paranoides, agresividad, mioclonias, clonus, ataxia, atetosis y catatonia. La descontinuación de los IMAO semeja la sintomatología producida por la descontinuación de tratamiento crónico con anfetaminas. La suspensión de cualquier agente psicotrópico usado por los psiquiatras puede tener consecuencias impredecibles. Puede haber recurrencia del trastorno psiquiátrico para el que fue prescrita la droga, o síntomas no específicos tales como: ansiedad, agitación, somnolencia, náuseas, vómitos. Los psicotrópicos nunca deben ser suspendidos abruptamente, a menos que sea indicado por un cambio en el estado clínico del paciente (Dilsaver S. 1988).

La moclobemida en la experimentación preclínica no dio indicación de efectos tóxicos sobre el hígado, o de un efecto potenciador de tiramina, tampoco ejerció efectos anticolinérgicos. En voluntarios humanos no produjo efectos cardiovasculares, en dosis diarias por encima de los 400 mg (Gasic 1983 citado por Larsen J. 1984). En pruebas presoras de tiramina produjo un incremento insignificante de la presión sanguínea. Se ha encontrado que el efecto potenciador de tiramina por moclobemida es más pequeño significativamente y de menor duración que el de la tranilcipromina (Larsen J. et al. 1984).

CONTRAINDICACIONES

La principal contraindicación para el uso de los IMAO es la presencia en el paciente de alguna hepatopatía. También pueden considerarse contraindicaciones: el alcoholismo, la hipertensión arterial, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad celíaca (Bueno J. et al. 1985).

INTERACCIONES
 
Al ser usados conjuntamente con simpaticomiméticos puede ocasionarse hipertensión muy grave.

   La tiramina fue el primer substrato conocido de la MAO. En el intestino se encuentran presentes aminas presoras, como resultado de la descarboxilación bacteriana de aminoácidos. Durante la maduración de quesos, la caseína bajo la influencia bacteriana se fracciona en aminoácidos y péptidos. La tiramina se puede formar de la tirosina. Los quesos ricos en tiramina fueron identificados como capaces de provocar hipertensión aguda, en pacientes tratados con IMAO. La hipertensión en gran parte es debida a la inhi­bición de la actividad MAO-A intraneuronal, en las ter­minaciones simpáticas noradrenérgicas. El resultado es una mayor concentración intraneuronal de tiramina y gran cantidad de NA disponible para salir a la terminación nerviosa. Durante la inhibición de la MAO, hay incremento en la poten­ciación del efecto presor de la tiramina oral, si se le compara con la endovenosa, lo que es debido a una disminución  de la deaminación presistémica de tiramina en el tracto gastrointestinal, que normalmente es debida a la MAO-A. En un individuo previamente tratado con IMAO, 10-20 mg. de tiramina de queso, o de algún otro alimento que sea ingerido, es capaz de provocar hipertensión severa. Para una persona no tratada, bajo condiciones experimentales, se requieren más de 500 mg. de tiramina para elevar la presión arterial sistólica 30 mm Hg. TYR 30 (sensibilidad de tiramina) es la cantidad de tiramina necesaria para elevar la presión arterial sistólica 30 mm.Hg. Para efectuar su acción, la tiramina debe ser tomada dentro de la varicosidad noradrenérgica por el mecanismo de recaptación neuronal. Actualmente se sugiere que sólo quesos madurados, arenques en escabeche y  estractos concentrados de levaduras, deben ser evitados totalmente por los pacientes en tratamiento con IMAO (Cooper A. 1989).

La tiramina desplaza a la NA de sus depósitos intraneuronales. La sensibilidad de tiramina en normales y en depresivos no tratados, oscila entre 2 y 6 mg. de tiramina IV. Cinco a ocho minutos es el tiempo normal en que la presión sistólica retorna a su valor original. El aumento en el efecto presor de tiramina inducido por IMAO, puede resultar de la salida incrementada de NA de los depósitos sinápticos, como resultado de la disminución de la degradación de la NA por la MAO intraneuronal. Otro mecanismo de potenciación puede incluir la degradación deteriorada de tiramina en presencia de IMAO (Simpson G. and De Leon J. 1989).

No ocurre interacción significativa, si la moclobemida es ingerida después del consumo de tiramina en cantidades fisiológicas (Versiani M. et al. 1989).

      La interacción IMAO narcóticos tiene dos formas diferentes:

1) Una forma excitatoria, caracterizada por agitación repentina, conducta inmanejable, cefalea, hiper o hipotensión, rigidez, convulsiones, hiperpirexia y coma; lo que se ha atribuido a hiperactividad serotonérgica central.

    2) Una forma depresiva, que consiste en depresión respiratoria, hipotensión y coma, debida a la inhibición de la actividad microsomal hepática por IMAO, con acumulación de narcóticos no metabolizados.

   Petidina y posiblemente dextrometorfano son los únicos analgésicos que han provocado respuesta excitatoria. La petidina bloquea la captación neuronal de serotonina. El dextrometorfano está absolutamente contraindicado, al igual que la petidina bloquea la captación neuronal de serotonina,   se ha reportado interacción fatal con IMAO. Todos los narcóticos deben ser evitados en presencia de un IMAO.

   La morfina no bloquea la captación neuronal de serotonina, pero su efecto narcótico puede ser potenciado en presencia de IMAO, por inhibición de la actividad microsómica hepática. En casos de emergencia, pequeñas dosis de morfina IV pueden administrarse con precaución (Browne B. et al. 1987).

   Según White y Simpson (White and Simpson 1981, citados por Pare 1985) las reacciones severas al combinar IMAO con tricíclicos se han exagerado; cuando se presentan consisten en delirio agitado que progresa al coma, hipertonía generalizada, convulsiones e  hiperpirexia. El tratamiento es mantener frío al paciente, administrar clorpromazina y anticonvulsivos.

Marley y Wozniack han sugerido sobre bases de trabajo animal, que los inhibidores de la recaptación de serotonina no deben combinarse con IMAO (Marley and Wozniack 1983 citados por Pare C. 1985).   Han sido reportadas manifestaciones neurotóxicas, después de sobredosis de tricíclicos e IMAO combinados (Simpson W. 1981 citado por Insel T. 1982). Cuando L-triptófano que es       precursor de 5-HT, es añadido a IMAO, se puede producir hiperreflexia, clonus, mioclonias y crisis oculógiras (Insel T. 1982).

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