LOS ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACION DE SEROTONINA

LOS ANTIDEPRESIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS DE RECAPTACION DE SEROTONINA (ISRS)

DEFINICIÓN:

    Los Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonia (ISRS) son medicamentos que se usan para tratar la depresión, trastornos de ansiedad, algunos trastornos de personalidad, también son eficaces en el tratamiento de la eyaculación precoz. Aumentan los niveles extracelulares de la serotonina al inhibir su recaptación en la neurona presináptica,  de este modo incrementa el nivel de serotonina disponible para actuar sobre el receptor postsináptico.   (http://es.wikipedia.org/wiki/inhibidor_selectivo_de_recaptaci%C3%B3n_de_Serotonina)

HISTORIA

    Los ISRS fueron descubiertos en el decenio de 1970. Los ISRS fueron la primera clase de fármacos psicotrópicos diseñados de manera intencional y programada, son de origen sintético y los antidepresivos más usados en muchos países, porque los efectos secundarios son más tolerables.

    La fluoxetina en 1988 fue el primer ISRS comercializado en EEUU, siguieron la sertralina y la paroxetina.

 

ESTRUCTURA QUÍMICA

    La estructura química de los ISRS difiere de una sustancia a otra:

    La fluoxetina es un compuesto bicíclico (Martensson B. 1989). La fórmula empírica de la fluoxetina es C17H18F3 NO. HCl.
Fluvoxamina C15H21F3N2O2
Paroxetina C19H2O7NO3.HCl
Sertralina C17H17C12N.HCl
Citalopram C20H21FN2O.HBr            
Milnacipran (clorhidrato de 2-(aminometil)-N,N-dietil-1-fenilciclopropanecarboxamida) es un derivado del ciclopropano, (Leinonen E. Et al. 1997).

    La paroxetina es un derivado de la fenilpiperidina que inhibe selectivamente la recaptación de serotonina,  no tiene afinidad para la inhibición de la recaptación de noradrenalina y otras aminas neurotrasmisoras (Janicak P. y otros 1993).

FARMACOCINÉTICA

    Todos los ISRS se absorben bien por la VO, alcanzan el efecto máximo en el término de cuatro a ocho horas, son metabolizados por el hígado. Los ISRS inhiben diferentes enzimas del citocromo P450. Poseen diferentes potencias y vidas medias, no tienen efectos directos importantes sobre los sistemas de noradrenalina, dopamina, acetilcolina, y la histamina, por lo cual poseen características favorables en cuanto a los efectos secundarios (Hollander E. y Wong Cheryl 2007).

La fluoxetina se absorbe  por el tracto gastrointestinal luego de la administración por VO y su biodisponibilidad llega al 72% de la obtenida con dosis IV. Luego de una dosis oral la concentración plasmática máxima de fluoxetina y norfluoxetina (metabolito activo) se alcanza entre las 4 y las 8 horas posteriores a la dosis. El efecto máximo sobre el SNC se observa entre las 8 y las 10 horas después de la dosis. Sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado. Durante tratamiento prolongado se alcanzan concentraciones plasmáticas constantes entre las 2 y las 4 semanas de terapia.

La fluoxetina y la norfluoxetina tienen un elevado volumen de distribución como resultado de su alto grado de unión a proteínas plasmáticas >95%. El 80% de la dosis de fluoxetina  se excreta en orina, cerca del 15% se elimina por heces, alrededor del 11% se elimina como droga madre, el 7% como norfluoxetina, el 7% como glucurónido de fluoxetina, el 20% como ácido hipúrico.

    La vida media de eliminación de la fluoxetina varía de 1 a 4 días, la de la
norfluoxetina entre 7 y 15 días. El metabolismo de la fluoxetina muestra gran variabilidad interindividual. La fluoxetina inhibe la actividad de enzima microsomal CYP2D6. La fluoxetina altera su propio metabolismo, lo que se ve reflejado en una farmacocinética no lineal al incrementar dosis.

    La farmacocinética es igual en ancianos que en jóvenes, no es alterada por insuficiencia renal, se altera en caso de disfunción hepática (Altamura AC, Moro AR, PerculaniM 1994).

Se han determinado las concentraciones de fluoxetina y norfluoxetina en leche materna y han sido de 28.8 y 41,6 ng/ml respectivamente. No se observaron efectos conductuales adversos en los bebés aunque se calculó que cada bebé ingiriendo 150 ml/kg/día de leche materna, recibe una dosis total de fluoxetina y su metabolito de menos de 20 ug/kg/día. Se ha estimado la dosis equivalente diaria para el infante entre 3 y 10% de la dosis materna. Aparentemente la fluoxetina no es teratogénica ni fetotóxica en animales de laboratorio,  recientemente se ha reportado una incidencia alta de anormalidades menores y prematurez entre neonatos cuyas madres tomaron fluoxetina durante el embarazo (Yoshida K. et al 1998).

La fluvoxamina es metabolizada extensamente por demetilación oxidativa y deaminación a metabolitos inactivos los que han sido identificados en orina (Strauss W. Et al. 1997).

    La fluvoxamina,  alcanza su máxima concentración plasmática después de 5 a 6 horas, y su volumen de distribución es extenso. Tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 15 horas, se estabiliza en el plasma después de 10 días. Se une a proteínas en el 80% lo que es más bajo que otros ISRS (Strauss W. Et al. 1997).

    Se ha encontrado que la fluvoxamina alcanza su estabilización en el cerebro en un mes de tratamiento continuo, lo que es más prolongado que la estabilización plasmática. La farmacocinética de la fluvoxamina en el cerebro y el plasma tienen diferentes escalas de tiempo. La fluvoxamina es eliminada del cerebro con una vida media de 58 horas, 2,4 veces más prolongado que la vida media plasmática. Se ha publicado que la vida media plasmática oscila entre 14 y 26 horas. La vida media plasmática y la cerebral no se modifican con la edad (Strauss W. 1998).

    La sertralina y su metabolito desmetilsertralina, están presentes en la leche materna a concentraciones mayores que aquellas en suero materno aunque existe evidente variabilidad individual. Se ha sugerido que la sertralina y la desmetilsertralina están concentradas en las fracciones más lipofílicas de la leche materna. Las concentraciones de desmetilsertralina en leche materna fueron más altas que las de sertralina en la mayoría de los casos, el incremento diario de la dosis incrementa las concentraciones de ambos compuestos. En infantes con detectables concentraciones séricas de sertralina y desmetil sertralina estas fueron más altas que las esperadas, lo que puede reflejar una prolongada vida media de eliminación de la medicación en un sistema metabólico inmaduro (Zachary N. et al. 1997).

    El citalopram se administra por VO, la absorción en el tracto digestivo es buena. La biodisponibilidad es del 80% después de dosis única. La absorción VO no es interferida por la presencia de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 4 horas de la administración, se alcanza situación de equilibrio a la semana con concentraciones plasmáticas 2,5 mayores que las alcanzadas con dosis única. Las concentraciones son proporcionales a las dosis. El citalopram y sus metabolitos se unen a las proteínas plasmáticas en 80%. El citalopram se metaboliza por N-desmetilación por citocromo P450, CYP3A4, CYP2C19. El citalopram es 8 a 10 veces más potente como IRS que sus metabolitos. Por vía renal se elimina 30% del citalopram, la semivida de elminación es 35 horas. En mayores de 65 años la sobre vida de eliminación es 23 a 30% más elevado que en los pacientes de menor edad. En pacientes con disfunción renal moderada el aclaramiento renal de citalopram se reduce en 17%. (VADEMECUM).

    El escitalopram es el (S)-enantiómero del inhibidor selectivo racémico de la recaptación de serotonina, el antidepresivo citalopram. Después de la administración oral, se absorbe de forma rápida y alcanza concentraciones plasmáticas máximas a las 3-4 horas después de una sola administración o varias dosis. La absorción no se afecta por alimentos. Período de elminación 27-33 horas y permanece constante a la administración diaria. El estado estacionario se alcanza entre 7 a 10 días de la administración. Unión a proteínas baja  56%. Amplia distribución en los tejidos. El S-demetilcitalopram (S-DCT) es el principal metabolito pero contribuye poco a la actividad terapéutica del escitalopram. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con enfermedad hepática. Se metaboliza por las isoenzimas CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, del citocromo P450. Tiene efectos inhibitorios insignificantes en las isoenzimas CYP y la P-glicoproteína, lo que sugiere que el escitalopram tiene pocas probabilidades de producir interacciones farmacológicas significativas en la clínica.

Al añadir eszopiclone a un ISRS mejora pacientes con depresión ansiosa, la combinación ayuda a reducir insomnio y mejora la depresión. Estos hallazgos pueden sugerir utilidad clínica de coterapia de eszopiclone con ISRS en pacientes con insomnio y depresión ansiosa comórbida, puede ser explicado por el efecto farmacológico de eszopiclone sobre receptores GABA A (Fava M. 2010).

    La paroxetina es bien absorbida en el tracto digestivo, presenta metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad oral es del 50%. Los niveles plasmáticos estables se obtienen al cabo de 7 a 14 días del inicio del tratamiento,  la farmacocinética no se modifica durante tratamientos prolongados. Se une en 95% a proteínas plasmáticas. Más del 95 % de la dosis es metabolizada principalmente en  el hígado dando lugar a metabolitos activos. Su semivida de eliminación  es de 21 horas (hasta 36 horas en ancianos y pacientes con insuficiencia hepática grave) (hipocampo org).

FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN

    Los fármacos que inhiben la recaptación de trasmisores neurosinápticos, actúan sobre el sistema segundo mensajero,  estimulan o inhiben la síntesis de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Las proteínas G son intermediarios que trasmiten la señal de unión del agonista en el lado extracelular de una membrana al lado intracelular, la señal es trasmitida después a los efectores intracelulares. Los receptores acoplados a las proteínas G, que representan uniones guanina nucleótidos son los que participan en la trasmisión de catecolaminas, serotonina, acetilcolina y otros péptidos (Prithvi Raj 2001).

   Las acciones antidepresivas, antipánico, antitrastorno obsesivo-compulsivo, antibulímicas de la fluoxetina están relacionadas con su capacidad para inhibir a la recaptación de serotonina por parte de las neuronas del SNC. La fluoxetina bloquea la captación de serotonina en las plaquetas humanas.

    Los receptores 5HT1 son desensibilizados o regulados a  la baja luego de administración crónica de fluoxetina.

La fluoxetina causa una gran y consistente reducción en las concentraciones de ácido 5 hidroxiindolacético (5-HIAA) en líquido cefalorraquídeo, y una pequeña pero consistente reducción de MHPG; el ácido homovanílico (HVA) en líquido cefalorraquídeo también se reduce, pero menos consistentemente; no hay cambios en la substancia P. La fluoxetina parece tener efectos menos selectivos sobre el sistema serotonérgico en pacientes que in vitro (Martensson B. 1989).

    Existen diversas reacciones y moléculas intermedias producidas por la presencia de fluoxetina, que al final son responsables de una mayor liberación de serotonina. Los investigadores han identificado el  papel clave de un micro ARN en los mecanismnos activos de los antidepresivos en el cerebro. Este micro ARN conocido como miR-16 controla la síntesis de transportador de la serotonina (Baudry A. 2010).

    La paroxetina (ISRS) es un inhibidor más potente de la recaptación de serotonina que citalopram, fluvoxamina y fluoxetina. Posee baja afinidad por receptores colinérgicos muscarínicos, débiles propiedades anticolinérgicas, poca afinidad por adrenorreceptores alfa 1, alfa 2, beta. Poca afi nidad por D2, 5HT1, 5HT2, histamina (H1).

    La paroxetina potencia la transmisión serotoninérgica, lo que es responsable de su acción terapéutica.

    La paroxetina bloquea la captación plaquetaria de serotonina en seres humanos.

    La fluvoxamina es ISRS en las terminales presinápticas de las neuronas cerebrales. Posee interferencia mínima con procesos noradrenérgicos, baja afinidad por receptores alfa adrenérgicos, betaadrenérgicos, histaminérgicos, colinérgicos muscarínicos, dopaminérgicos, y serotoninérgicos (wikimecum).

La fluvoxamina produce disminución  de la frecuencia de descarga de las neuronas  del rafe dorsal;  posee potencia superior in vitro que fluoxetina, amitriptilina, clorimipramina, imipramina y desipramina. En concentraciones muy elevadas actúa sobre la recaptación de NA y dopamina (Vallejo R. J., Gastó F. C. 2000).

    La sertralina es un ISRS potente. Tiene efectos muy débiles sobre la recaptación neuronal de NA y DA. En dosis clínica bloquea la captación de serotonina en plaquetas humanas. No posee acción estimulante, sedativa, anticolinérgica, no es cardiotóxica en animales. En humanos no ha producido  sedación ni interferencia con la actividad psicomotriz. No aumenta la actividad catecolaminérgica. No tiene afinidad por receptores: colinérgicos muscarínicos, serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, GABAminérgicos, o de benzodiazepinas (Pfizer. Zoloft. Sertralina).

    El citalopram ha sido considerado el ISRS más selectivo disponible. Potencia de manera selectiva la neurotrasmisión serotoninérgica al inhibir la recaptura de serotonina, posee baja o nula afinidad por otros receptores. Disminuye el sueño REM y aumenta las fases III y IV del sueño no REM (www.libreriamedica8a.com/productos/2919).

    El escitalopram y el citalopram son considerados los ISRS más selectivos.  El escitalopram  es el S-enantiómero (enantiómero levógiro) del citalopram (racémico). La IRS incrementa la trasmisión serotoninérgica que resulta en la subsiguiente inhibición de la actividad adrenérgica en el locus ceruleus.

 

EFECTOS SECUNDARIOS

    Muchas preguntas surgen concernientes a la eficacia, la inocuidad de ISRSs en niños y adolescentes. Dada la maleabilidad del cerebro de adolescentes ante los estímulos ambientales, la exposición a drogas psicotrópicas durante el período del desarrollo puede tener consecuencias neurales rápidas. En laboratorios se han demostrado una miríada de diferencias entre cerebro de adultos y cerebro de adolescentes en la respuesta a ISRS. Más notables son las alteraciones específicas a la edad en componentes monoaminérgicos. La administración de antidepresivos durante la adolescencia puede modificar el desarrollo normal de procesos neurotrópicos, teneiendo efectos sobre la maduración cerebral en regiones envueltas en maduración emocional, sin embargo, la naturaleza de esos efectos puede ser moderada por factores ambientales y genéticos, incluyendo experiencias temprana de la vida, sexo y psicopatología coexistente. El tratamiento de personas jóvenes con estos agentes sería realizado con precaución (Karangas E. & Mc Gregor L. 2011).

    Investigaciones han apreciado que paroxetina puede causar mayores malformaciones fetales, especialmente defectos cardíacos. ISRS, usados durante embarazo tardío también se han sociado con hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos. Bebés fueron más ligados a nacer pretérmino después de exposición continua a ISRS durante gestación, comparados con bebés con poca o ninguna exposición. ISRS serían usados con precaución durante embarazo y la paroxetina debe evitarse.
Efecto antidepresivo de estimulación cerebral profunda cuando se usa en materia blanca subgenual cingulate, núcleo accumbens, giro cingulado subcalloso y cápsula ventral o estriatum ventral.
La FDA ha aprobado estimulación magnética transcraneal, pero uso repetitivo puede ser menos efectivo que TEC. Un efecto secundario raro han sido convulsiones (Kupfer D. y otros 2011).

    Las asociaciones con eventos adversos  han sido significativamente diferentes entre las drogas antidepresivas. Los ISRS han sido asociados con las más altas relaciones para caídas e hiponatremia. El grupo de estos antidepresivos no fue asociado con las cifras de mortalidad. Intentos de suicidio, autoinjurias, colapsos, fracturas, convulsiones epilépticas comparados cuando estos antidepresivos no han sido usados, los tricíclicos no tenían las cifras más altas. Hubo también asociaciones significativamente diferentes entre drogas individuales: trazodone, mirtazapina, venlafaxina, asociadas con las ratas más altas. El estudio encontró asociación entre el uso de drogas antidepresivas y un número de eventos adversos en gente anciana. No hubo evidencia de que ISRS o drogas en el grupo de otros antidepresivos se asociaron con un riesgo reducido de alguno de los eventos adversos comparados con tricíclicos, sin embargo, ellos pueden ser asociados con un riesgo incrementado para ciertos resultados. El riesgo de prescribir antidepresivos debe ser pesado contra el beneficio potencial de estas drogas (Coupland C. y otros 2011).

    Los efectos secundarios pueden ser, tempranos que  ocurren en las primeras seis semanas, tardíos que ocurren de la séptima a la duodécima semana y de descontinuación. Los tempranos en su mayoría son dosis dependiente, por lo que es importante  titular lentamente la dosis.

Los efectos secundarios de los ISRS comprenden trastornos digestivos (náuseas, diarrea, anorexia, dispepsia), cefalea, inquietud, insomnio, ansiedad y somnolencia, así como un bajo porcentaje (<0,2%) de convulsiones. Los ISRS pueden causar hipoglicemia, se deben vigilar los pacientes diabéticos. Se han presentado casos de hiponatremia en pacientes tratados con diuréticos, sobre todo tiacidas, durante las primeras semanas del tratamiento, puede ocurrir en pacientes con edad avanzada, sexo femenino, bajo peso corporal, niveles plasmáticos de sodio bajos. Pueden surgir acatisia y discinesias tipo parkinsoniano como temblor, sobre todo si se administran junto con antipsicóticos o con fármacos dopaminérgicos. Deben administrarse con precaución en pacientes con hepatopatías.

    Incremento de ansiedad e insomnio temprano son conocidos como efectos colaterales de fluoxetina y otros ISRS, la tolerancia a estos efectos ocurre usualmente en los pacientes depresivos (Power A. and Cowen P. 1992).

    El uso de antidepresivos puede estar asociado con un incremento en el riesgo de síncopes, principalmente con inhibición alta del transporte de serotonina. Los ISRS pueden producir sangramiento y vasoconstricción en arterias cerebrales. La edad media de estos eventos es 68,6 años. Los ISRS tienen un potente efecto antiplaquetas y están asociados con un riesgo mayor de sangramiento en otros órganos.
Se ha encontrado que usuarios por tiempo prolongado de antidepresivos pueden ser protegidos contra síncopes. Se recomienda iniciar antidepresivos a dosis baja y monitorear los efectos adversos sobre todo en individuos con riesgo cardiovascular, el riesgo de síncope puede estar relacionado con la dosis (Shur S. Gau F. 2011)

    La fluoxetina produce muy poca sedación, la sertralina y la paroxetina la producen también baja pero mayor que la fluoxetina. La fluoxetina puede presentar hipotensión ortostática pero la posibilidad es muy baja así como la de producir trastornos de conducción cardíaca.

    El orgasmo retardado y la anorgasmia se han asociado con los ISRS; desde estudios para evaluar los antidepresivos tricíclicos, se ha creído que esto se debe al menos parcialmente a efecto central parcialmente mediado por mecanismos serotoninérgicos (Strauss W. 1998).

    Disfunciones sexuales, que incluyen pérdida de la líbido, disfunción eréctil, eyaculación retardada, y anorgasmia, son aceptadas como efectos colaterales frecuentes del tratamiento con antidepresivos ISRS (Piazza L 1997).

    El inicio de la disfunción sexual es difícil de establecer a menos que se haya hecho una evaluación inicial. La duración promedio de los síntomas puede ser cuatro a seis semanas de tratamiento; algunos pacientes desarrollan tolerancia hasta las doce semanas. Existen pacientes que experimentan problemas sexuales que persisten durante todo el tratamiento. Del 1 al 3% de los pacientes que presentan disfunción sexual requiere o solicita suspensión del tratamiento. Con la mayoría de los ISRS, la disfunción sexual mejora en el término de uno a tres días tras la descontinuación. Las intervenciones para resolver la disfunción sexual causada por los ISRS consisten en reducir la dosis, suspender el medicamento por un período breve, o instaurar tratamiento concomitante con otros fármacos (amantadina, buspirona, ciproheptadina, metilfenidato, mirtazapina,  sildenafil).

    En pacientes tratados con fluoxetina, se han reportado rash y prurito en menos del 3%. Fiebre y alergia han ocurrido en menos del 1,5%. También se han mencionado frecuen­temente náuseas como consecuencia de su uso. (Miller L. 1989).

    Un estudio finlandés provee más evidencia de que la exposición a ISRR en el primer trimestre del embarazo incrementa el riesgo para anomalías congénitas, particularmente defectos cardíacos.
El uso de fluoxetina en embarazo temprano se asoció con incremento para defectos septales ventriculares, mientres que paroxetina fue asociada con riesgo incrementado para defectos de autocirculación en el ventrículo derecho. El riesgo absoluto para estas anomalías cardíacas es pequeño, 0,5 y 0,2% respectivamente, pero los médicos no deben considerar la fluoxetina y la paroxetina como primera opción cuando prescriben un ISRS a mujeres que programan embarazo. No todos los estudios previos han señalado este riesgo (Malrm H. 2011).

El tratamiento con fluoxetina o un incremento de su dosis puede incrementar inquietud y agitación lo que puede representar el desarrollo de acatisia, aunque en algunos pacientes los síntomas subjetivos tales como miedo e irritabilidad pueden dominar el cuadro clínico. La acatisia puede manejarse con suspensión del tratamiento,  si vigilancia cercana es posible, con la adición de propanolol o una benzodiazepina por corto tiempo (Power A. and Cowen P. 1992).

    Ha sido mencionado que un subgrupo de pacientes más susceptibles a ciertos efectos adversos de los ISRS como la agitación y la acatisia, pueden estar predispuestos a incremento  en ideación o conducta suicida. Un monitoreo cuidadoso de tales síntomas, y la instrucción al paciente y su familia de informar de inmediato la aparición de estos síntomas, pueden ser el mejor método para prevenir estas conductas (Janicak P. y otros 1993).

    Un reporte de Glaxo Smith Kline concluye que el antidepresivo paxil podría en adultos con depresión mayor hacerlos más propensos a convertirse en suicidas.
La evidencia científica no establece que paroxetina causa suicidio o conductas suicidas, sin embargo, todos los pacientes que inician terapia antidepresiva serían monitoreados apropiadamente y observados de cerca, por la posibilidad de empeoramiento de suicidabilidad o cambios inusuales en la conducta.
En fecha reciente investigadores encontraron, que el riesgo suicida en niños es virtualmente el mismo para un rango amplio de antidepresivo incluidos fluoxetina, sertralina y paroxetina (Loelving F. 2011).

    Existe información que sugiere  que el tratamiento con ISRS se acompaña con descenso del riesgo de infarto agudo de miocardio (Sociedad Iberoamericana de Información Científica 2002).

    La FDA ha alertado que el citalopram se ha asociado de una manera dosis dependiente a intervalo QT prolongado, particularmente en pacientes en riesgo de hipocalemia o hipermagnesemia.   
Citalopram no sería administrado en dosis mayores a 40 mg/día porque puede producir cambios fatales en el tirmo cardíaco. Pacientes con riesgo particular, aquellos con enfermedad cardíaca subyacente e individuos predispuestos a niveles bajos de K o de Mg en sangre, rieago importante de Torsade de Pointes.
Efectos adversos pueden ocurrir cuando citalopram u otros ISRS o ISRN son descontinuados, sobre todo si la descontinuación es abrupta. Los eventos adversos pueden incluir: humor disfórico, irritabilidad, agitación, inquietud, trastornos sensoriales, ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad afectiva, insomnioi o hipomanía.
Citalopram y otros ISRS o ISRN pueden incrementar el riesgo de eventos hemorrágicos, particularmente cuando se usan en conjunto con aspirina. AINES, warfarina y otros anticoagulantes. Otras precauciones deben ser tomadas cuando hay riesgo potencial del desarrollo de hiponatremia. La experiencia clínica es limnitada con citalopram en pacientes con enfermedades sistémicas comórbidas.
Citalopram se usará durante embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El feto puede desarrollar complicaciones neurológicas y/o respiratorias. Citalopram se excreta por leche humana. El uso de citalopram en pacientes pediátricos no está aprobado.
En pacientes con deterioro hepático el citalopram debe usarse con cautela, de la misma forma en pacientes con deterioro renal (FDA 2011).

    Uso reciente de antidepresivos puede ser asociado al desarrollo de glaucoma de ángulo estrecho agudo, en adultos sobre los 66 años de edad (Seitz D. 2011).

    Los antidepresivos generan nuevas neuronas. Estos fármacos regulan el receptor glucocorticoide (RG), una proteína clave involucrada en la respuesta al estrés. Todos los tipos de antidepresivos dependen del RG para crear  nuevas células. Los autores trataron las neuronas con sertralina, ISRS. Este antidepresivo produce más células madre y acelera el desarrollo a neuronas adultas. Activan el receptor glucocorticopide que a su vez activa genes específicos que transforman las células madre inmaduras en neuronas adultas (Anaker C. 2011).

 

 

DESCONTINUACIÓN DEL TRATAMIENTO:

    La mayor tasa de abandono de tratamiento se produce entre el primero y el tercer mes de tratamiento, en esta etapa los efectos antidepresivos pudiesen no ser todavía  óptimos, pero si lo son los efectos adversos. El paciente debe estar informado del período de latencia que tiene la acción de los antidepresivos y sus expectativas realistas acerca de  la mejoría  (Wikinski S. y Jufe G. 2005).

Se ha descrito un síndrome de abstinencia con la descontinuación de los ISRS, especialmente de los que poseen una vida media corta. Los síntomas son mareo, vértigo, insomnio, cefalea y trastornos sensitivos. El síndrome puede durar hasta tres semanas, pero se puede aliviar reiniciando el mismo antidepresivo o iniciando un antidepresivo con características farmacológicas similares. Para evitar este síndrome, los ISRS se deben descontinuar progresivamente (Hollander E. y Wong Ch. 2007).

    Una proporción sustancial de pacientes que interrumpen bruscamente el tratamiento con inhibidores selectivos de recaptación de serotinina, reportan eventos adversos característicos, tales como, disforia, ansiedad, irritabilidad, calor o frío repentino, sudoración excesiva, náuseas, diarrea, fatiga, mareos, vértigos, cefaleas, insomnio y sueños vívidos. Se ha recomendado que los médicos descontinúen el tratamiento con ISRS disminuyendo las dosis gradualmente, con restitución de los ISRS, si los síntomas de descontinuación se desarrollan. Eventos semejantes han sido observados con la interrupción brusca de venlafaxina (Fava M. et al 1997).

Algunos reportes en la literatura han identificado un síndrome de abstinencia por ISRS consistente en una constelación de síntomas que incluyen, insomnio, confusión, mareo, cefalea, y alteraciones gastrointestinales. Estos síntomas son de inicio rapido (3-5 dIas despues de la suspensión abrupta) y de duración limitada. El inicio de los síntomas de abstinencia ocurre en el tiempo correspondiente a dos vidas medias de fluvoxamina en el cerebro (Strauss W. 1998).

    Escitalopram evidencia un número más bajo de síntomas de descontinuación que paroxetina y venlafaxina XR, confirma que el perfil de descontinuación difiere entre antidepresivos y entre ISRS. El número de síntomas de descontinuación y las diferencias relativas entre compuestos resulta indepenciente del trastorno tratado y no se incrementaron con tratamientos prolongados (Baldwin D. 2006).

    SOBREDOSIS: Los ISRS son más seguros que otros antidepresivos cuando se toman en sobredosis. La tasa de letalidad con la sobredosis de un ISRS solo, es muy baja. Los síntomas son agitación, temblor, vómito, taquicardia, hipertensión, hipertermia, oscilaciones oculares, espasmos mioclónicos, insomnio, inquietud, y convulsiones. Sin embargo, un peligro potencial con los ISRS lo representa el síndrome de serotonina, que puede sobrevenir con el uso concomitante de otros agentes serotoninérgicos como los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), el L-triptófano y el sumatriptán. (Hollander E y Wong Ch. 2007).

    INTERACCIONES

    Los ISRS difieren en sus propiedades de alterar el metabolismo de otras drogas. El orden establecido para producir estos efectos es: paroxetina>fluoxetina=norfluoxetina>sertralina. Este orden puede variar por numerosos factores.
El efecto de fluoxetina in vitro actúa sobre CYPIID6, con relevancia clínica al elevar las concentraciones plasmáticas de una variedad de sustancias coadministradas o sus metabolitos, incluye: antidepresivos heterocíclicos, bupropion, diazepam, alprazolam, algunos antipsicóticos, carbamazepina, y ácido valproico. La interacción con antidepresivos heterocíclicos puede variar sustancialmente entre pacientes, con incrementos de 2 a 10 veces de las concentraciones plasmáticas, lo que podría llegar hasta la toxicidad (Janicak D. y otros 1993).

Tratamiento previo con  IMAO u otros agentes serotoninérgicos puede sensibilizar a los pacientes para el desarrollo de toxicidad serotoninérgica, con agitación e inquietud cuando se inicia fluoxetina; toxicidad serotoninérgica puede también presentarse con cambios en el estado mental, tales como síntomas afectivos mixtos y confusión. El período mínimo de espera, después de suspender IMAO, antes de iniciar fluoxetina u otros ISRS es de dos semanas (Power A. and Cowen P 1992). Debe haber al menos cuatro semanas de intervalo entre la descontinuación de un ISRS y la iniciación de un IMAO y seis semanas para la fluoxetina (Hollander E. y Wong Ch. 2007).

    Los ISRS se pueden administrar con antidepresivos heterocíclicos, pero tienden a elevar sus concentraciones debido a la inhibición de las isoenzimas 2D6 y 3ª4 del citocromo P450. Por lo tanto los antidepresivos heterocíclicos deben usarse en dosis pequeñas y es necesario vigilar sus concentraciones. Puesto que los ISRS son metabolizados por el hígado y se unen ampliamente a proteínas, presentan interacciones clínicamente importantes con otros medicamentos.

    La fluvoxamina aumenta la concentración de: warfarina, antidepresivos heterocíclicos, benzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio, pimocide, bupropión, cafeína, teofilina, fenitoína.

    El citalopran: duplica la concentración de metoprolol. Aumenta la concentración de antidepresivos heterocíclicos. El litio puede aumentar los efectos serotoninérgicos. La cimetidina aumenta la concentración de citalopran. Carbamacepina puede aumentar la eliminación del citalopran.

    La paroxetina: aumenta la concentratración de antidepresivos heterocíclicos. Se aumenta la concentración de fenitoína y se disminuye la concentración de paroxetina. La cimetidina aumenta la concentración de paroxetina.

    La sertralina: Aumenta la concentración de antidepresivos tricíclicos. Reduce la concentración de benzodiazepinas.

    La fluoxetina aumenta la concentración de: antidepresivos tricíclicos, carbamazepina, benzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio, pimocide, fenitoína, bupropión (Hollander E. y Wong Ch. 2007).

El Litio puede potenciar los efectos de la fluoxetina sobre la función serotoninérgica  cerebral, lo que indica precaución para su uso. La adición de neurolépticos puede potenciar la capacidad de la fluoxetina para causar trastornos extrapiramidales como la acatisia (Power A and Cowen P. 1992).

    Añadir una medicación antiinflamatoria a un antidepresivo puede aumentar la eficacia y estimular el tratamiento de la depresión (Pariante C. 2011)

CONTRAINDICACIONES

    Está contraindicado el uso simultáneo de IMAO con los ISRS, porque podrían conducir al aumento de la concentración de serotonina hasta producir un síndrome serotoninérgico potencialmente letal. Los pacientes que reciben ISRS también deben evitar pimocide. En casos raros el clorhidrato de tramadol, analgésico opioide, puede producir ataques cuando se consume junto con ISRS o con antidepresivos tricíclicos. Los ISRS están contraindicados en casos de insuficiencia hepática (Wikipedia).

    El uso de medicación antidepresiva en mayores de 65 años es riesgoso. Un estudio de cohorte en el Reino Unido publicado on line en agosto de 2011 en el British Medical Journal, señaló asociación significativa entre el uso de antidepresivos y eventos adversos, incluyendo caídas, ACV, convulsiones y causas de mortalidad en población anciana con depresión.
Los más prescritos ISRS evolucionaron peor que los tricíclicos (Carol Coupland 2011). Los tricíclicos se deben considerar siempre en ancianos. Muchos de los pacientes en el estudio presentaban comorbilidad como enfermedades cardíacas, diabetes. ISRS: caídas, hiponatremia.
Los ancianos requieren un monitoreo cuidadoso para efectos adversos.
Citalopram no será usado a dosis que excedan 40 mg/día en adultos o 20 mg/día en adultos mayores de 60 años, porque existe riesgo para prolongación de QT. S i el citalopram debe ser usado en pacientes con alto riesgo para prolongación del intervalo QT, monitoreo ECG y/o monitoreo electrolítico son recomendados en pacientes en los que se ha encontrado persistente QTc que exceda 500 ms, citalopram sería descontinuado. Reportes de citalopram y equivalentes genéricos han incluido prolongación del intervalo QT y torsade de pointes en pacientes que reciben estas drogas. De acuerdo a estudios clínicos en adultos, hubo relación dosis dependiente de citalopram con prolongación de intervalo QT (Barclay L. 2012).

 

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA

    Los ISRS se pueden administrar con las comidas. Al iniciar el tratamiento se pueden dividir las dosis para reducir los efectos secundarios y luego se puede administrar una dosis diaria si el paciente la tolera. La dosis efectiva puede administrarse desde el inicio del tratamiento.  Si se produce activación o sedación, la dosis se puede tomar en la mañana o antes de la hora de acostarse en la noche.

Lo más frecuente es que primero disminuya la angustia y mejore el sueño y que más tarde desaparezcan o se atenúen los signos depresivos importantes como la anhedonia y el desinterés. Alrededor del 75% de los pacientes muestra signos de mejoría entre la sexta y la octava semana de tratamiento. Si después de seis semanas la respuesta es parcial resulta prudente esperar hasta la doceava semana, si la evolución no es del todo satisfactoria se puede pensar en la posibilidad de aumento de dosis, alguna medida de potenciación, o cambiar el antidepresivo. Al obtenerse la remisión del cuadro depresivo debe mantenerse el tratamiento a la misma dosis por más de nueve meses contados desde el momento que la mejoría es total, así se previenen recaídas. El antidepresivo debe ser suspendido de forma lenta por varias semanas con observación continua. Si se inicia una recaída, debe ser interrumpida la disminución de la dosis y regresar a la dosis que fue útil por varios meses más, que pueden ser años (Wikinski S y Jufe G. 2005).

Citalopram: Dosis de inicio 10-20 mg/día. Dosis terapéutica 20-60 mg/día      
Fluoxetina: Dosis de inicio 10-20 mg/día. Dosis terapéutica 20-80 mg/día
Fluvoxamina: Dosis de inicio 25-50 mg/día. Dosis terapéutica 50-300 mg/día
Paroxetina: Dosis de inicio 10-20 mg/día. Dosis terapéutica 20-50 mg/día
Paroxetina CR: Dosis de inicio 12.5 mg/día. Dosis terapéutica 25-62,5 mg/día (Wikinski S. Jufe G. 2005)
Sertralina: Dosis de inicio 25-50 mg/día. Dosis terapéutica 50-200 mg/día.
Escitalopram: Dosis de inicio 5-10 mg/día. Dosis terapéutica 10-20 mg/día.

La paroxetina ha sido estudiada y aprobada para el tratamiento de diversas formas de depresión, se incluyen la depresión mayor, la depresión asociada con ansiedad,  y la distimia. También ha sido evaluada y aprobada  para el tratamiento del trastorno de pánico y otros trastornos de ansiedad, se incluyen el trastorno obsesivo compulsivo, la ansiedad generalizada, la fobia social, el síndrome disfórico premenstrual y el trastorno por estrés postraumático.  Ha sido elaborada una formulación de paroxetina de liberación controlada (CR, Controlled Release) que ha demostrado similar eficacia, aunque con mejor perfil de tolerabilidad que la paroxetina de liberación inmediata (IR, Inmediate Release) en el tratorno de la depresión mayor y trastorno de pánico. Paroxetina CR es un comprimido con cobertura entérica y una matriz polimérica degradable que retarda el inicio de la resolución del comprimido hasta el arribo al duodeno. El diseño y la cobertura entérica brindan un mejor perfil de tolerabilidad al disminuir los efectos colaterales, particularmente en las primeras etapas del tratamiento. Se debe usar una posología 25% más alta que en la formulación IR porque parte del medicamento queda retenido en la matriz polimérica. La formulación CR produce una menor tasa de abandono del tratamiento debido a efectos adversos (Hollander E y Wong Ch 2007). La dosis óptima de inicio es 20 mg/día, la dosis más alta sin riesgos importantes es 50 mg/día, los incrementos de dosis deben ser 10 mg/día cada semana.

La dosis de la fluoxetina en la depresión no debe exceder de 20 mg diarios al inicio, puede ser incrementada a intervalos de 6 a 8 semanas, pero en general hay poca evidencia para un incremento de la eficacia antidepresiva por encima de esta dosis, aunque pacientes individuales pueden responder a dosis más altas.  La dosis en pacientes depresivos no debe exceder los 60 mg/día (Power A. and Cowen P. 1992).

    La fluoxetina parece ser menos efectiva que la nortriptilina en el tratamiento de pacientes ancianos hospitalizados con trastorno afectivo mayor unipolar, la mayoría de los cuales reunen los criterios para subtipo melancólico con enfermedad cardiovascular (Roose S. et al. 1994).

    En ancianos y en pacientes con enfermedad de Alzheimer, la fluoxetina sería iniciada a 5-10 mg/día e incrementada a intervalos de algunas semanas hasta un máximo de 40-60 mg/día. La paroxetina se usa a las mismas dosis, pero la dosis puede incrementarse semanalmente por su vida media corta. La sertralina puede iniciarse a 25 mg/día e incrementarse a intervalos de 1-2 semanas hasta un máximo de 150-200 mg/día.

    Pacientes que toman fluoxetina después de un ACV isquémico tienen más mejoría en la movilidad y son más independientes que aquellos que toman placebo. Se piensa que la fluoxetina promueve un incremento en la capacidad del cerebro para reorganizarse (Anderson P. 2011).

    Citalopram es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina con una acción antidepresiva bien establecida,  posible actividad antipánico,  útil en los trastornos obsesivo-compulsivos a dosis de 20-60 mg/día (Koponen H. et al. 1997).

    En investigaciones se ha encontrado al escitalopram más eficaz como antidepresivo que el citalopram de manera significativa (Montgomery S 2010).

    El escitalopram parece ser dominante en el tratamiento de los episodios nuevos de depresión mayor en comparación con el citalopram y la venlafaxina, dando como resultado tasas de remisión mayores y menor costo total (Sicras-Mainer A. 2010).

    En el pasado reciente se ha pensado, que hay pocas diferencias entre los antidepresivos disponibles, sin embargo, hay evidencia que sugiere que existen ventajas para el escitalopram sobre el enantiómero R  y el citalopram racémico en el contexto de estudios clínicos. Existe evidencia que el inicio del tratamiento respuesta es más temprano con el S enantiómero (escitalopram) solo.
Evidencias sobre ventajas de ISRSs e ISRNs son menos fuertes, pero el escitalopram parece ofrecer ventajas de tolerabilidad sobre algunos otros antidepresivos particularmente sobre ISRNs, venlafaxina XR y duloxetina. Las ventajas del escitalopram parecen estar asociadas con la química de la droga  y las acciones farmacológicas (Leonard B., Taylor D. 2010).

    Basado en eficacia clínica, inocuidad y farmacovigilancia, no hay evidencias de que escitalopram provoque conductas suicidas en trastorno depresivo mayor o de ansiedad. El escitalopram es eficaz bajando pensamientos suicidas desde la primera semana de tratamiento en pacientes con trastorno depresivo mayor (Pederson  G. A.  2005).

    Una investigación publicada en 2010 señaló que pacientes que toman escitalopram tenían mejoría más marcada en cognición, en particular memoria, de forma independiente al efecto antidepresivo (Chollet F. 2011).

    En estudios los pacientes ancianos con comorbilidad con trastorno de ansiedad generalizada y trastorno depresivo mayor, tratado con escitalopram 10 a 20 mg/día por 12 semanas se asocian con mejoría significativa en síntomas de ansiedad y depresión (Mohamed S. 2006).

    Escitalopram ha demostrado un perfil de tolerabilidad favorable durante un estudio abierto. En pacientes ancianos 52 semanas de tratamiento, con mejoría de signos depresivos.
Escitalopram es un alostérico ISRS, eficaz y bien tolerado en trata ientos cortos de trastorno depresivo mayor y en varios trastornos de ansiedad incluyendo trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada. Tiene eficacia prolongada en prevención de recaidas en trastorno de depresión mayor y trastornos de ansiedad.
Escitalopram provee evidencia de que es una elección válida para tratamiento prolongado de pacientes ancianos que sufren de depresión (Kasper S. 2006).

    Los antipsicóticos se utilizan con frecuencia para tratar la psicosis, la agresión y la agitación en pacientes con enfermedad de Alzheimer, las advertencias de seguridad abundan.
El escitalopram se ha investigado y ha demostrado cierta eficacia en Enfermedad de Alzheimer (EA). El escitalopram y la risperidona no difieren en eficacia en la reducción de los síntomas psicóticos y la agitación en pacientes con EA (Barak P. 2011).

    La terapia con escitalopram reduce de manera significativa la frecuencia y severidad de calores (calorones) en la menopausia (Freeman E. 2011).
Freeman y sus colegas reportaron un ensayo clínico de escitalopram. Un estudio aleatorizado de ocho semanas, doble ciego, con placebo, estudio de eficacia y tolerabilidad de escitalopram 10-20 mg/día para el control de los calores en 205 mujeres menopáusicas, sanas. Se midió frecuencia y severidad. La respuesta clínica categórica fue definida como reducción de frecuencia de al menos 50% de la línea base que era diez por día. Las mujeres tomando escitalopram experimentaron una reducción media de 3,2 calores/día. La rata de respondedores fue de 55% para escitalopram por 36% de placebo (Citrome L. 2011).

    Trastornos depresivos del humor han aumentado su incidencia y prevalencia en la población general y en pacientes con cáncer. Los antidepresivos ISRS son el tratamiento de elección en trastornos del estado de ánimo en cáncer, el polimorfismo genético 5-HTTLPR del transportador de serotonina (SERT) ha sido importante en psiquiatría para determinar la manera significativa de respuesta terapéutica y la incidencia de efectos adversos. La diferente actividad del transportador de serotonina determina la respuesta a ISRS. En cuidados paliativos las investigaciones preliminares han señalado que el tratamiento con sertralina y citalopram redujeron la depresión y la ansiedad. La sertralina también facilitó la adaptación mental a cáncer. La acción de ambas drogas sobre la depresión y la adaptación mental al cáncer dependió del polimorfismo 5-HTTLPR. Los resultados de este estudio indican que el uso de ISRS es eficaz en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer,  su acción no afecta a la depresión únicamente, sino también a la adaptación mental de los pacientes con la enfermedad. La importante contribución de la fármaco-genética indica la posibilidad de un tratamiento personalizado con ISRS en el cuidado paliativo (Schiliani G y otros 2011).

    El uso de escitalopram está autorizado a dosis de 20 mg, pero en la clínica es usado a dosis más altas. Hay datos publicados a dosis más altas pero ninguno en el tratamiento de MDD (Trastorno Depresivo Mayor).
Este estudio señaló que aproximadamente un tercio de los pacientes que no habían respondido al tratamiento a 20 mg de escitalopram por al menos seis semanas, alcanzaron remisión durante las 34 semanas de tratamiento con 50 mg de escitalopram. Un tercio no completó el estudio por diferentes razones que incluyen intolerancia al escitalopram. La mitad de los que completaron el tratamiento alcanzaron remisión.
El aumento de las dosis con escitalopram por encima de 20 mg puede tener un rol útil en el manejo de pacientes con resistencia al tratamiento de MDD. Se requieren más estudios para confirmar este hallazgo (Alan G. 2011).

    El escitalopram está asociado con reducciones en la severidad del dolor y la interferencia del dolor en pacientes dependientes de opiáceos con síntomas depresivos.
En pacientes dependientes de opiáceos los síntomas de depresión ha sido encontrado que el tratamiento con escitalopram se asoció con reducciones clínicamente significativas en la intensidad del dolor y la interferencia del dolor en los tres primeros meses de la terapia (Tsui J. y otros 2011).

    Varios estudios recientes han destacado la importancia de la ansiedad en los trastornos depresivos mayores. La ansiedad reduce la eficacia del tratamiento antidepresivo. En un ensayo clínico doble ciego, 24 semanas, 459 pacientes con trastorno depresivo mayor severo, de forma aleatoria recibieron escitalopram (20 mg) o paroxetina (40 mg). Los autores demostraron que, la eficacia antidepresiva de escitalopram 20 mg fue mejor que 40 mg de paroxetina en pacientes con depresión severa, con síntomas de ansiedad comórbida,  contrariamente a la paroxetina, el escitalopram mantuvo eficacia antidepresiva sostenida en pacientes con  niveles de ansiedad en la línea base incrementadas (Chauvet-Gélinier JC 2010).

    La dosis de inicio de sertralina es de  50 mg/día, si es necesario se puede alcanzar hasta 200 mg/día.

    Dosis flexible de sertralina, con un máximo de 200 mg/día, puede reducir la rata de convulsiones psicogénicas no epilépticas en 50% (Loury F. 2010).

En farmacoterapia el ISRS sertralina es considerada la droga de elección para mujeres que están lactando. Se han observado pocos efectos adversos en los infantes. La sertralina es relativamente inocua (Barcley L 2011).

    Otros antidepresivos como paroxetina y nortriptilina son efectivos en mujeres lactantes. Los lactantes son de alto riesgo a la exposición de antidepresivos durante las primeras ochos semanas de vida.

La regulación de la secreción de melatonina puede mejorar los patrones de sueño alterados, implicados en la depresión postparto. Dormir en la oscuridad y evitar la luz azul puede ayudar en la regulación de los ciclos de melatonina y ayudar a prevenir la depresión postparto (Mc Cay Breese 2011).

    La dosis de inicio de fluvoxamina es de  50 mg/día, si es necesario se puede alcanzar hasta 300 mg/día.

    Todos los ISRS tienen una curva plana de dosis respuesta, por eso es mejor mantener la dosis de inicio hasta cuatro semanas antes de hacer incrementos, para disminuir el riesgo  de producción de efectos secundarios (Janicak P. y otros 1993).

    En la actualidad se acepta que los pacientes depresivos entre 30 y 40% no responden al primer tratamiento indicado, cerca del 70% no alcanza la remisión completa, el 10% permanece deprimido a pesar de haber recibido tratamiento adecuado a dosis y tiempo suficientes ( Wikinski S. y Jufe G. 2005).

En pacientes resistentes al tratamiento antidepresivo se han encontrado resultados satisfactorios al usar paroxetina. Cuando tanto los antidepresivos heterocíclicos como los ISRS han fallado se puede pensar  en el uso de IMAO, sobre todo cuando se trata de depresión atípica.

    El litio ha sido reportado como beneficioso en pacientes resistentes al tratamiento, en depresión psicótica, y en trastorno bipolar. Existe información de pacientes que mejoraron al añadir litio a fluoxetina (Janicak P. y otros 1993).

    La buspirona que es un agonista parcial de los receptores de 5HT1A podría potenciar los efectos de los ISRS a dosis de 10 mg TID.

    Meta-análisis convencionales han demostrado  resultados contradictorios sobre la eficacia de los antidepresivos de segunda generación. Un meta-análisis de múltiples tratamientos presenta tanto comparaciones directas como indirectas, para evaluar los efectos de 12 antidepresivos de nueva generación sobre la depresión mayor. En la clínica se observan importantes diferencias entre los antidepresivos comúnmente prescritos,  la eficacia y aceptabilidad a favor de escitalopram y sertralina. La sertralina podría ser la mejor opción al inicio del tratamiento para la depresión mayor de moderada a severa en adultos, porque tiene el equilibrio más favorable entre los beneficios, la aceptabilidad, y el costo de adquisición (Cipriani A 2009).

    Los efectos de los antidepresivos sobre el aprendizaje y la plasticidad sináptica en modelos animales de depresión son desconocidos. Autores han demostrado que la potenciación por largo tiempo en el hipocampo es disminuída en el modelo animal de depresión, lo que puede explicar los déficits de aprendizaje. La reversión del aprendizaje y el deterioro electrofisiológico por el escitalopram revela  efecto terapéutico importante, que puede beneficiar a pacientes que sufren de depresión (Bhagya V. 2010).

    En pacientes con depresión y demencia, sertralina o mirtazapina vs placebo no son más efectivos en aliviar los síntomas depresivos a 13 y a 39 semanas.
En pacientes con depresión y demencia eventos adversos son más comunes con el uso de placebo vs sertralina y uso de mirtazapina. El uso de sertralina causa más comúnmente síntomas gastrointestinales y mirtazapina causa reacciones psicológicas (Baverjee S 2011).

             
DISTIMIA: La fluoxetina tiene efectos significativos y persistentes sobre las manifestaciones clínicas y el funcionamiento social de la distimia. Al menos seis meses de tratamiento son necesarios para los pacientes distímicos. Si la dosis inicial (20 mg/día) es inefectiva, debe usarse una dosis mayor. Los pacientes que habían mejorado a los tres meses  permanecían en buenas condiciones a los seis meses, lo que indica que el efecto terapéutico parece ser estable, sin desarrollo de tolerancia y con mejoría continua del funcionamiento social.  Muchos pacientes que no mejoran a los tres meses, mejoran a los seis meses al incrementar la dosis a 40 mg/día (Vanelle J. 1997).

EL TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO (TOC) responde lentamente a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (clomipramina, sertralina, fluoxetina, fluvoxamina,  paroxetina). Sin embargo, es impredecible saber que pacientes responderán a determinadas drogas y cuales no lo harán,  son necesarias 8-10 semanas de tratamiento para cada ensayo (Koran L. 1997).

    En estudios comparativos entre ISRS y placebo en el tratamiento de TOC se encontró que las drogas activas producían mejores resultados. En el caso de la clomipramina los resultados fueron estadísticamente significativos. Estudios con fluvoxamina señalaron efecto significativo alto sobre placebo. Estudios con sertralina también la han encontrado superior a placebo.

    ISRS son más efectivos que placebo y que antidepresivos heterocíclicos en el tratamiento del TOC, mientras que ambos grupos de antidepresivos son semejantes en el tratamiento de la depresión.

    Si consideramos la clomipramina sola o combinada con ISRS, la evidencia demuestra que la combinación es más efectiva.

    El Citalopram es un inhibidor de recaptación de serotonina altamente selectivo, algunos estudios han señalado que es efectivo en el tratamiento de los TRASTORNOS DE PÁNICO. En un estudio realizado por Wade et al, 1997, una dosis de citalopram de 10 a 15 mg no fue más efectiva que placebo, mientras que citalopram 20-30 mg y 40-60 mg fueron significativamente más efectivas que placebo en el tratamiento de trastorno de pánico. Resultó interesante  que la dosis entre 20-30 mg tendió a proveer una respuesta mejor que dosis más altas.

    La fluvoxamina ha demostrado eficacia significativa en pacientes con trastorno de pánico, la mayoría de los cuales tambien tenían agorafobia. La paroxetina a dosis de 20 a 60 mg/día, fue efectiva y bien tolerada en pacientes con trastorno de pánico,  fue tan efectiva como clomipramina 50 a 150 mg/día. Evidencia sugiere que la paroxetina puede tener un inicio de acción más rápido que la clomipramina. La paroxetina fue tan efectiva como la clomipramina en reducir la ansiedad generalizada y la evitación fóbica. Se recomienda el empleo en la práctica clínica del fraccionamiento de la dosis diaria. En general la paroxetina fue mejor tolerada que la clomipramina. Hubo  pocos efectos adversos con paroxetina (Lecrubier Y et al 1997).

    Estudios han demostrado que la paroxetina a dosis de 40 mg/día es superior a placebo, es efectiva y bien tolerada en trastorno de pánico con o sin agorafobia. A dosis de 10 o 20 mg/día señala una tendencia superior a placebo pero no significativo estadísticamente. La práctica clínica de rutina sería con una dosis inicial de 10 mg/día, que se incrementa gradualmente hasta que se observa respuesta clínica, otros estudios con paroxetina han demostrado que  dosis de 60 mg/día pueden ser útiles (Ballenger J. et al 1998).

    El tratamiento para los trastornos de pánico debe ser prolongado, se ha encontrado sobre 80% de pacientes que han permanecido libres de ataques de pánico y sin efectos desagradables después de un año de tratamiento con paroxetina (Lecrubier Y and Judge R. 1997).

    TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA: La paroxetina y la imipramina tienen eficacia significativa en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (Rocca P et al. 1997).

    La fluoxetina parece ser un agente farmacológico efectivo para el tratamiento de la bulimia nervosa, al menos en corto riempo. Además, desencadena pocos efectos secundarios adversos, lo que le hace un agente  atractivo tanto para iniciar el tratamiento de la bulimia como para el tratamiento de pacientes que no han respondido o han presentado pobre tolerancia con agentes antidepresivos standard.  El FBNC realizó investigación con mujeres bulímicas a las que en diferentes grupos se les administró 60 mg/día, 20 mg/día y placebo, los mejores resultados se obtuvieron con fluoxetina a 60 mg/día, resultados intermedios a 20 mg/día. (Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group  1992).

    FUNCIONAMIENTO COGNITIVO: Los pacientes que sufrieron ACV que recibieron escitalopram han evidenciado mejoría en funcionamiento cognitivo global, específicamente en memoria visual y verbal. Este efecto beneficioso fue independiente de su efecto sobre depresión (Jacobs A. 2010).

    ESQUIZOFRENIA: Los síntomas negativos vistos en pacientes con esquizofrenia crónica, son tratados comúnmente con antidepresivos en un intento de reducir la incapacidad. Tres investigadores de Wolbergnampton, England, han diseñado una revisión sistemática y metaanálisis de ensayos controlados comparando los efectos de antidepresivos y placebo sobre los síntomas negativos de esquizofrenia crónica, medidos a través de escalas estandarizadas. Hubo 23 estudios con  mirtazapina, reboxetina, mianserina, trazodone y ritanserin, 819 pacientes. La diferencia entre grupos con tratamiento y grupos control fue a favor de antidepresivos, con respuesta significativa para fluoxetina, trazodone y ritanserin. Los investigadores concluyeron que antidepresivos añadidos a antipsicóticos son más efectivos en el tratamiento de síntomas negativos de esquizofrenia que antipsicóticos solos (Singh SP 2010). 

PRESENTACIONES EN VENEZUELA

PAXIL 20 mg tab. Clorhidrato de Paroxetina

PAXIL CR 12,5 mg tab. Clorhidrato de Paroxetina

PAXIL CR 25 mg  tab. Clorhidrato de Paroxetina
 
LUVOX 100 mg tab. Recubiertas. Fluvoxamina maleato

PROZAC clorhidrato de Fluoxetina. Cápsulas 20 mg

ZOLOFT, tabletas recubiertas. Clorhidrato de Sertralina. 50 o 100 mg/tab

ACTIPRAM 20 mg, comp recubiertos. Bromhidrato de Citalopram

LEXAPRO, comprimidos recubiertos. Oxalato de Escitalopram. Comp 10 mg. y de 20 mg.
(Spilva de Lehr A. y otras 2009/2010).

GLOSARIO
La P-glicoproteína es una proteína de la membrana plasmática, glicosilada y fosforilada, hecha por dos monómeros de 600 aminoácidos, protege el feto y el cerebro, actúa como una bomba extractora, funciones secretoras o de barrera. Funciona como bomba de efusión de drogas, dependiente de energía.

Los nucleotidos son moléculas orgánicas formadas por la unión covalente de un monosacárido, pentosa, una base nitrogenada, y un grupo fosfato. Son los monómeros de los ácidos nucleicos ADN y ARN, cadenas lineales de miles de nucleótidos, también moléculas libres como ATP. Base  nitrogenada púrínica: adenina, guasina. Base nitrogenada pirimidínica: timina, citosina, uracilo.

Sumatriptan antimigrañoso, estructura química similar a la serotonina. Primer triptano descubierto. Vasoconstricción selectiva en vasos (arterias) craneales humanos y de la duramadre. Actúa en receptores 5HT1 presinápticos, reduce liberación del NT y otros neuropéptidos vasoactivos. Su eficacia clínica es disminuída por fluoxetina.

Metoprolol Bloqueador de receptores   beta1 selectivo, usado en HA e IM.

Tramadol analgésico opioide, actúa sobre células específicas de la médula espinal y del cerebro.

Paroxetina CR Fue diseñada para absorción más lenta, retraso de liberación del fármaco hasta que ha atravesado el estómago.

Feniletilamina Amina aromática semejante a anfetaminas. NT monoamónico por descarboxilación de fenilamina. Metabolizada por MAO B. NT del amor junto a DA.

Ritonavir Antiviral. Inhibidor de proteasa.

Peptidasa (proteasa) Enzima que rompe enlaces peptídicos de proteínas.

Sibutramina Anorexígeno

Quinolina Es un compuesto orgánico C9H7N. Higroscópico. Líquido de fuerte olor. Por la luz amarillo y luego marrón. Soluble en agua fría. Precursor de 8hidroxiquinolina, agente quelante. Ácido quinolínico, precursor de herbicida.

Isoquinolina Es un aromático orgánico, heterocíclico, isomero estructural de quinolina. Ambos benzopiridinas alcaloides. El anillo isoquinolina deriva del aminoácido aromático tirosina.

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