LOS ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS

LOS ANTIDEPRESIVOS HETEROCÍCLICOS

      Los antidepresivos son psicofármacos que tradicionalmen­te se han ubicado en el grupo de los psicoanalépticos; se les puede designar también como estimu­lantes del humor o timoanalépticos.  Como antidepresivos atípicos se designan algunos antidepresivos que se alejan de la estructura química tradicional.

    La terapéutica con vitamina C puede mejorar el humor en pacientes hospitalizados agudos. Se ha demostrado que la mayoría de pacientes,  depresivos, agudos, hospitalizados, tienen  niveles subnormales de vitaminas C y D en sangre. Vitamina C 500 mg BID; vitamina D 1.000 UI BID. Con vitamina C disminuyeron trastornos del humor 34%. El tratamiento con vitamina C es inocuo y sencillo (Barclay L. 2010).

HISTORIA: La imipramina se utilizó como antihistamínico, luego como antipsicótico, en la actualidad como antidepresivo, aunque su uso ha disminuido con el advenimiento de las nuevas generaciones de antidepresivos.

    La imipramina y la iproniazida iniciaron una etapa en el tratamiento de la depresión. La historia de los antidepresivos heterocíclicos se inicia en 1956 gracias al investigador suizo Roland Kuhn y el desarrollo de sustancias iminodibencílicas, que comenzaron a sintetizarse en 1899. El investigador Munsterlingen usó el antihistamínico G 22355 y lo usó en trastornos mentales, luego un compuesto similar con cadena lateral en su estructura tricíclica, en principios de 1956 se administró a 300 pacientes, se obtuvieron resultados satisfactorios en depresión endógena.

Los resultados de Kuhn se comunicaron en 1957 durante el Segundo Congreso Internacional de Psiquiatría en Zurich, se publican en agosto de 1957. Geigy lo comercializa en 1958 como imipramina (tofranil) (López Muñoz F. y otros 2000).

QUIMICA
Usaremos como tipo a la imipramina, que es un antidepresivo tricíclico (heterocíclico) clásico, derivado químicamente del Iminodibencilo.

   El iminodibencilo es el compuesto originario de los tricíclicos, fue sintetizado por primera vez en 1891. En 1951 la Geigy investigó sus propiedades antihistamínicas sin resultados. También en el decenio de los 50 se investigó sobre sus propiedades antipsicóticas con poca respuesta, excepto en los elementos depresivos de estas psicosis, estas propiedades fueron confirmadas posteriormente y se introdujo la imipramina (Kessler K. 1982).

   De acuerdo con la estructura química clasificamos a los antidepresivos heterocíclicos de la siguiente manera:

   
Antidepresivos tricíclicos
Dibenzoazepinas: Imipramina
Dibenzociclohaptenos: Amitriptilina    .
Dibenzoxepinas: Doxepina    .
Dibenzotiepinas: Protadieno 
Dibenzodiazepinas: Amoxapina
Amineptino.

    Antidepresivos Tetracíclicos:
Piperazinoazepinas: Mianserina     .
Dibenzobiciclooctadieno: Maprotilina.

   Antidepresivos Bicíclicos:
Zimelidina.

   Triazolopiridinas:
Trazodone
.
Triazolobenzodiazepinas:
Alprazolam

Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela
Genérica              Comercial               Presentación 
Amitriptilina        Tryptanol               Tab.        25 mg

Clomipramina      Anafranil               Grageas25 mg
Grageas LP 75 mg
Amp 25 mg 2 ml

Imipramina          Tofranil                 Grageas    25 mg
Grageas    10 mg

Maprotilina         Ludiomil               Grageas    75 mg

Trazodone           Trittico                Tab 50 mg y 100mg

 

FARMACOCINETICA
          
Los antidepresivos heterocíclicos son fundamentalmente básicos.
Su liposolubilidad es alta y extensa, lo que determina un gran volumen de distribución.

    Se absorben en el intestino delgado. Tienen efecto an­ticolinérgico, lo que produce retardo en la absorción, este retardo en la absorción puede incrementarse cuando la administración es postprandial.

   En general, el pico plasmático máximo se obtiene entre dos a ocho horas, cuando se administra por vía oral. El pico plasmático máximo, cuando se administra por vía intramuscular una dosis única, se obtie­ne entre 30 a 60 minutos.

   Cuando la administración se realiza por vía oral, entre el 30 y el 70% se metaboliza en el hígado, sin haber llegado a hacerse sistémico, lo que disminuye la biodisponibilidad. Los antidepresivos tricíclicos se metabolizan más rápido en adolescentes que en adultos, más rápido aún en prepúberes, y más rápido que en éstos en preescolares, esto es debido al metabolismo hepático, así como a una menor fijación a proteínas plasmáticas que en el adulto (Ryan 1990).

 

   Existe una alta fijación a proteínas plasmáticas. Sólo la fracción no conjugada de los tricíclicos plasmáticos es activa farmacológicamente (Kessler K.1982). Tienen  elevado volumen de distribución, con bajas concentraciones plasmáticas. Atraviesan la barrera placentaria y la hema­toencefálica y pasan a la leche materna.

   Estas características farmacocinéticas son determinadas genéticamente (APA Task Force Report).

   La biotransformación se realiza por: desmetilación, hidroxilación y glucuronoconjugación.

   La eliminación es lenta. Tienen una vida media relativamente larga (10-45 horas). Muchos antidepresivos al ser biotransformados producen metabolitos activos; la vida media de los metabolitos desmetilados es de aproximadamente 48 horas.

   Sólo de 1 a 4% de la imipramina administrada se elimina  activa.

Algunos investigadores han reportado una correlación lineal de eficacia antidepresiva y  niveles plasmáticos de imipramina y  su metabolito desmetilado la desipramina. Estos mismos estudios indicaron que  un nivel plasmático total de imipramina y desipramina de aproximadamente 200 ng /ml es necesario  para la eficacia antidepresiva. No hay evidencia convincente que indique que incrementar los niveles plasmáticos de imipramina más desipramina sobre 200 ng/ml es efectivo para los que no responden, de hecho se ha sugerido que no es efectivo (Garvey M. 1984).

    La nortriptilina, que es un metabolito desmetilado de la amitriptilina, parece tener una ventana terapéutica entre 50 y 150 ng/ml en plasma, dentro de la que ocurre una respuesta favorable antidepresiva. Por encima o por debajo de la ventana la respuesta terapéutica es pobre (APA Task Force Report).

Rango óptimo de imipramina     150 a 300 ng/ml.
Rango óptimo de amitriptilina     100 a 250 ng/ml.
Rango óptimo de clomipramina  100 a 300 ng/ml.

    Investigaciones han señalado variaciones de los niveles plasmáticos de los tricíclicos, de 10 a 20 veces entre pacientes que tomaban la misma dosis.

   Al evaluar la relación entre concentraciones plasmáticas libres   de nortriptilina  y la respuesta terapéutica, una respuesta antidepresiva óptima aparece en concentraciones plasmáticas libres de nortriptilina, entre 6 a 10 ng/ml  (Perry P.J.1985).

    La amoxapina es un antidepresivo tricíclico, el N desmetil derivado del antipsicótico neuroléptico loxapina. La 7 hidroxiamoxapina es metabolito de ambas drogas, y  es un neuroléptico potente (Cohen B.l982).

    FARMACODINAMICA

    Los antidepresivos heterocíclicos en personas sanas no son euforizantes. Producen desincronización del Electroencefalograma y además reducen el sueño REM.

   Los antidepresivos, imipramina, amitriptilina, clomipramina y amoxapina, bloquean la recaptación presináptica de noradrenalina y de serotonina. Los metabolitos desmetilados son potentes inhibidores de la recaptación de noradrenalina.

   Los antidepresivos tienen actividad anticolinérgica importante.

La clomipramina se distingue como potente inhibidor de la recaptación de serotonina; no es enteramente selectiva, porque su metabolito desmetilado, desmetilclomipramina  inhibe poderosamente la recaptación de norepinefrina (Insel T.1982).

    Los efectos terapéuticos de los antidepresivos son apreciables entre 2 a 6 semanas de tratamiento.

    Ocurre: a) Una hiposensibilización presináptica de los receptores adrenérgicos alfa 2.

                  b)  Una hiposensibilización de receptores beta postsinápticos.

c)  Una hipersensibilización de los receptores alfa postsinápticos.

   Los receptores alfa 2 adrenérgicos se encuentran en  pre y postsinapsis sobre neuronas noradrenérgicas; en una variedad de regiones cerebrales funcionan como autorrecepto­res; regulan la secreción de noradrenalina mediante un Feed-Back negativo; existe evidencia de que la activación de este receptor  puede resultar en la estimulación de la secreción de la hormona de crecimiento. La estimulación de estos autorreceptores por un agonista alfa 2 adrenérgico  como la clonidina, disminuye el impulso para el flujo de noradrenalina, e induce conducta de sedación. Los antagonistas alfa 2 adrenérgicos como la yohimbina, incrementan el impulso al flujo de Noradrenalina y causan activación de la conducta. Se ha pensado que la habilidad de las drogas antidepresivas para disminuir la sensibilidad de los autorreceptores alfa 2 adrenérgicos, está relacionado con la eficacia terapéutica de estos agentes. La habilidad de la clonidina, para disminuir los niveles plasmáticos de 3 metoxi 4 hidroxifeniletilglicol (MHPG), que es metabolito central de la noradrenalina, es antagonizado por tratamiento prolongado con desipramina. Se ha señalado que el número de receptores alfa 2 adrenérgicos plaquetarios, disminuye al seguir tratamiento con imipramina o con amitriptilina (García Sevilla 1981, citado por Charney 1983). La acción de la clonidina para disminuir la presión sanguínea, es atenuada por tratamiento prolongado con desipramina. Estudios conductuales bioquímicos y electrofisiológicos en animales de laboratorio, indican que la habilidad para disminuir la  sensibilidad de los autorreceptores alfa 2 adrenérgicos, no es compartida por todos los agentes antidepresivos, esta propiedad está relacionada con la habilidad para incrementar    la noradrenalina  sináptica; la desipramina, la imipramina y la terapia electroconvulsiva, reducen la sensibilidad de los  autorreceptores alfa 2 adrenérgicos, la clomi­pramina no lo hace. La investigación en pacientes depresi­vos revela consistentemente, que el uso prolongado de antidepresivos reduce la sensibilidad de los autorreceptores alfa 2 adrenérgicos. La amitriptilina atenuó significativamente los efectos de la clonidina sobre los niveles plasmá­ticos de MHPG, lo que indica que los autorreceptores alfa 2 adrenérgicos se han convertido en subsensitivos (Charney D. 1983).

La administración prolongada de clomipramina, se asoció con disminución significativa de los sitios de unión de alta afinidad para adrenalina, sobre membranas plaquetarias de pacientes depresivos. La disminución de la densidad de los adrenorreceptores plaquetarios alfa 2, está correlacionada significativamente con la duración del tratamiento de clomipramina por encima de seis meses, lo que indica que, el tiempo es una variable importante para la inducción de desensibilización de los adrenorreceptores alfa 2. Parece ser que la clomipramina junto con, otras drogas antidepresi­vas tricíclicas, los Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), el litio, y la terapia electroconvulsiva (TEC), inducen baja regulación de los receptores adrenérgicos  plaquetarios alfa 2 en pacientes depresivos. En resumen:  está confirmado que los pacientes con depresión endógena,  tienen una densidad incrementada de los receptores adrenérgicos  alfa 2 en estados de alta afinidad, y que el mecanismo de acción de la clomipramina, podría comprometer  un proceso de desensibilización de estos receptores,  depen­diente del tiempo (García Sevilla 1987).

    La clomipramina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de serotonina, mientras que su metabolito activo la desmetilclomipramina inhibe la recaptación de noradrenalina.

          La mianserina es un compuesto tetracíclico piperazinoazepina, introducido en la práctica clínica en 1975. In vitro se ha caracterizado como un antagonista moderado de los receptores presinápticos alfa 2, bloqueador pobre de la captación de serotonina, sin efectos notables sobre los receptores de acetilcolina (Paik I. 1989).

El iprindol, en contraste con la mayoría de los otros antidepresivos tricíclicos, no interfiere con la recaptación de la serotonina (5HT) ni de la noradrenalina (DE Montigny C. 1985). El iprindol se encuentra en desuso.

Se ha encontrado que la desmetilimipramina (DMI), es un bloqueante diez veces más potente de la captación de N.A. que la imi­pramina (IMI), pero diez veces menos potente que la  IMI, bloqueando la captación de  5HT; esto es un indicio de que los diferentes tricíclicos pueden tener diferentes mecanismos de acción. Hay indicios de que la amitriptilina (AMI), no bloquea la captación de noradrenalina (Kessler K. 1982).

El ácido 5hidroxiindolacético 5-HIAA es un producto metabólico de la 5-HT. El ácido homovanílico HVA es un producto metabólico de la dopamina.

    La acción antidepresiva del clorhidrato de trazodone, parece estar relacionada con la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (Rickels K. l982). Es un antidepresivo atípico derivado de la triazolopiridina.

   El trazodone fue sintetizado en 1966, tiene un perfil farmacológico inusual, tiene actividad agonista y antagonis­ta en las vías cerebrales serotonérgicas, reduce la sensibi­lidad de los adrenorreceptores beta. En animales no hay efectos anticolinérgicos o cardiológicos substanciales característicos de los tricíclicos (Botros W. 1989).

USOS EN TERAPEUTICA PSIQUIATRICA

Enfermedades Depresivas
Distimias        
Depresión Postpsicótica  
Trastorno Obsesivo-Compulsivo
Trastornos Fóbicos y Pánico     
Bulimia  
Cáncer
Dolor  
Trastornos por Déficit de Atención  
Enuresis  
Dependencia de Cocaína
Disfunciones Miccionales
Insomnio

ENFERMEDADES DEPRESIVAS: La práctica diaria y la investigación  han demostrado la eficacia de los antidepresivos al tratar enfermedades depresivas, con pocas contraindicaciones, el margen de seguridad al usarlos es amplio, la mayoría de los efectos adversos es reversible.

Al elegir el antidepresivo que se usará debe considerarse el estado de las condiciones físicas del paciente, así como la posibilidad de que aparezcan efectos secundarios adver­sos; los antecedentes familiares son importantes, cuando parientes cercanos han sufrido también enfermedad depresiva,  podemos esperar buenos resultados  con el antidepresivo con el cual se obtuvo buen resultado en el pariente; También con la misma intención son importantes los antecedentes persona­les.

   La dosis de imipramina puede alcanzar  cifras de 225 a 300 mg/día, es recomendable iniciar con dosis de 25 a 75 mg/día, para luego realizar incrementos de 25 mg/día cada 48 horas; pueden administrarse varias tomas al día, pero también es posible y en ocasiones útil la administración de una sola dosis diaria. No hay evidencia de superioridad por parte de la vía endovenosa si se compara con la vía oral. Aproximadamente el 70% de los pacientes  mejoran durante las primeras cuatro semanas de tratamiento, con dosis de 225 mg/día o menores. En pacientes que sufren un primer episodio depresivo, al desaparecer la depresión  se deben mante­ner las dosis útiles durante un período no menor de cuatro meses; la reducción de la dosis debe hacerse progresivamente, disminuyendo 25 mg. por semana hasta omitir el antidepresivo. En aquellos pacientes que resulte necesario la permanencia de dosis de mantenimiento, ésta debe estar alrededor de 125 mg/día.

   Algunos estudios indican que  los pacientes que no responden o lo hacen parcialmente  a los antidepresivos tricíclicos, alcanzan del 20 al 35% (Klein D F 1969, citado por Goodwin F. 1982).

   Los antidepresivos tricíclicos  han constituido la primera alternativa terapéutica en ancianos depresivos; se menciona a la nortriptilina  como beneficiosa en estos pacientes porque produce menos hipotensión. La maprotilina y el           trazodone son recomendables en el anciano por sus pocas propie­dades anticolinérgicas. Los tricíclicos en estos pacientes se deben iniciar a dosis bajas, tales como 20 a 30 mg/día, con aumentos progresivos; los efectos beneficiosos  se en­cuentran a dosis de 50 a 150 mg/día; se debe hacer electro­cardiograma al inicio del tratamiento, luego debe hacerse periódicamente, se debe mantener un control constante de las cifras tensionales. Es necesaria cautela en pacientes que reciben diuréticos, porque existe el riesgo de producir cifras tensionales más bajas, las precauciones deben extremarse si el paciente recibe procainamida o quinidina. La contraindicación es absoluta en pacientes que reciben: guanetidina, betanidina, debrisoquina y clonidina (Salzman C. 1982).

Kessler (1982) nos dice que en diversos estudios se ha señalado que  los tricíclicos pueden administrarse en una dosis única al día, sin pérdida de la eficacia terapéutica, se ha demostrado que en estos casos, la variación de las concentraciones plasmáticas del fármaco es mínima. Hay al acostarse una mayor aceptación por parte del paciente, disminución de la necesidad de hipnóticos, comodidad para el paciente ya que duerme mientras los efectos secundarios son máximos. Si un paciente es particularmente sensible a los efectos secundarios, debe iniciarse el tratamiento con dosis fraccionadas, que pueden unificarse posteriormente. Si existen efectos estimulantes, la fracción mayor se debe administrar durante la mañana.

Algunos pacientes geriátricos requieren ser tratados al mismo tiempo con más de una droga, para diferentes patolo­gías coexistentes con la depresión; en estas circunstancias se benefician de una droga antidepresiva, que se pueda administrar  una vez al día.

Diversos estudios han señalado una clara superioridad de los antidepresivos tricíclicos sobre placebo, en la prevención de una recaída depresiva (Davis J.M. 1976, citado por Bialos D. 1982). Continuación de la terapia sería el término aplicado a la prevención de una recaída de la enfermedad; se considera recaída, a la reaparición de depresión en los primeros seis meses después de su inicio. Terapia de mante­nimiento sería el término empleado para designar al trata­miento dirigido a evitar una recurrencia de la enfermedad; se considera recurrencia la reaparición de la depresión después de los seis meses de su inicio. Luego de omitir el tratamiento con tricíclico, resulta muy posible la reaparición de las manifestaciones depresivas durante las dos primeras semanas (Klerman G.L.1978, citado por Bialos D.1982).

La experiencia clínica parece indicarnos que la duración del tratamiento de sostén, para prevenir las recaídas debe ser de seis  meses. El tratamiento de mantenimiento para prevenir recurrencias debe ser indefinido. Si se debe conti­nuar la medicación en un paciente, la recomendación mayori­taria es disminuir la dosis hasta alcanzar 75 a 150 mg/día; si se disminuye la dosis debe controlarse la capacidad de un paciente para tolerar esta disminución. Cualquier empeo­ramiento importante indica la necesidad de aumentar la dosis, a los niveles de tratamiento de la fase aguda (Kess­ler K. 1982).

El tratamiento de los episodios depresivos con drogas antidepresivas puede clasificarse en tres fases: terapia aguda, terapia de continuación, terapia preventiva prolongada. La terapia aguda se refiere al uso de drogas, para controlar los síntomas agudos. La de continuación se refiere a la administración continuada de la droga después de la desaparición de los síntomas agudos, con la intención de mantener el control sobre el episodio. La terapia preven­tiva prolongada se refiere al tratamiento farmacológico administrado por períodos largos, para prevenir o para reducir la severidad o la duración de episodios futuros. El uso de la terapia de continuación es basada en el concepto de que las drogas antidepresivas pueden suprimir los sínto­mas depresivos, sin corregir inmediatamente los procesos biológicos o fisiopatológicos subyacentes en el trastorno. Se opina que la terapia de continuación debe mantenerse, lo que el episodio sería esperado si no hubiese sido tratado. Con frecuencia se emplea continuar la medicación durante seis a doce meses después del control inicial de los síntomas, para después reducir la dosis con cuidadosa obser­vación; al primer signo de depresión se debe incrementar la dosis. El paciente debe estar libre de síntomas significati­vos durante 16 a 20 semanas antes de que el tratamiento sea descontinuado.  Las primeras 8 semanas siguientes a la descontinuación de la medicación activa, constituyen el período de más alto riesgo de recaída o de recurrencia (Prien R. 1986).

Algunos investigadores han demostrado efectividad disminuída de los tricíclicos en pacientes con depresión delirante. Se ha observado una rata de respuesta satisfactoria de 22%, en pacientes depresivos delirantes tratados con antidepresivos tricíclicos, y una rata de 88% en pacientes depresivos no delirantes (Charney D.S. 1981 citado por Price L. 1983). La combinación de neuroléptico con tricíclico puede ser más efectiva en pacientes delirantes que los tricíclicos solos, aunque hay un número importante de pacientes que tampoco responden a esta combinación (Kaskey G.B. 1980, citado por Price L. 1983).

        Algunos estudios han reportado que pacientes depresivos  ansiosos o agitados, respondieron favorablemente a varias fenotiazinas. Otros reportes han comentado la eficacia de     combinar un antidepresivo tricíclico y un antipsicótico en el tratamiento de la depresión delirante, han informado que el 81% de pacientes tratados con la combinación respondió favorablemente. Se sugiere que la combinación de un antidepresivo tricíclico con un antipsicótico es superior al tratamiento con alguno de ellos solo en este tipo de pacientes (Kaskey G.B. 1980; Charney D.S. 1981; citados por Spiker D. 1985). La combinación de amitriptilina y perfena­zina es superior a amitriptilina sola, o a perfenazina sola.

Se han encontrado pacientes con trastornos paranoides, en los cuales la remisión estuvo asociada con el uso de ti­molépticos (antidepresivos) para el tratamiento. La elección de un agente timoléptico se ha basado en la historia personal, o familiar, de respuesta al tratamiento antidepresivo. Cuando el cuadro clínico está dominado por síntomas paranoides, con historia personal o familiar de depresión, y de buena respuesta a agentes timolépticos, estamos en presencia de predictores de resultados  favorables al tratamiento timoléptico (Akiskal H. 1983).

   A los antidepresivos heterocíclicos se les designa como timolépticos por su capacidad para estimular el humor.

   Algunos pacientes que habían presentado episodios de esquizofrenia o de trastornos esquizoafectivos, que no presentaban manifestaciones psicóticas, o que exhibían elementos psicóticos residuales, sufrían depresión postpsicótica. Estos pacientes recibían decanoato de flufenazina como tratamiento, además recibían medicación antipar­kinsoniana. Se observó mejoría prominente en: humor, sueño, apetito, energía, concentración y  autorreproches, cuando al tratamiento se añadía imipramina. La dosis de imipramina fue de 200 mg/día, por vía oral (Siris S.1987). Nuestra experiencia ha sido favorable con dosis más bajas de imipramina, hasta 50 mg/día.

Otros resultados demuestran un valor terapéutico para el tratamiento de mantenimiento con imipramina, para algunos pacientes con depresión postpsicótica que responden  inicialmente a los antidepresivos; en estos pacientes fue descartada akinesia secundaria a neurolépticos con el empleo de anticolinérgicos.  Ningún paciente sufrió incremento de la sintomatología psicótica (Siris S. 1989).

Otras investigaciones han ofrecido informaciones di­ferentes, así hay datos que sugieren que los antidepresivos amitriptilina o desipramina, no deben ser prescritos rutinariamente para reducir la sintomatología depresiva, en pacientes esquizofrénicos con psicosis activa, ya que no parecen ser en estos casos tan efectivos contra las manifes­taciones depresivas, además pueden prolongar la resolución de algunas manifestaciones psicóticas de la esquizofrenia; sin embargo, también hay datos que sugieren que los antidepresivos no hacen a estos pacientes más psicóticos. Resul­tados derivados de estudios que utilizan otros agentes sugieren, que los pacientes esquizofrénicos en remisión, con sintomatología depresiva demostrable, se pueden beneficiar de terapéutica combinada neuroléptico-antidepresivo, aunque con el riesgo de resolución incompleta de la psicosis activa     (Kraner M. 1989).

En pacientes depresivo-ansiosos que son tratados con trazodone, se encuentra una remisión temprana de la ansiedad, esto puede justificar el uso de esta droga en  estos pacientes, con dosis oscilantes entre 150 y 400 mg/día, administradas dos veces diarias. El efecto antidepresivo es significativo (Botros W. 1989).

En depresiones reactivas prolongadas por más de un año, se ha administrado desipramina, 75 mg/día la primera sema­na, 150 mg /día desde la segunda semana; se ha observado que el 70% de los pacientes evidencia    mejoría moderada o marcada de síntomas depresivos, durante cuatro semanas de tratamiento. La respuesta clínica fue notable para la mejoría de los trastornos del sueño, del apetito, del humor y de la cognición (Selby J. 1987).

   Algunos estudios han sugerido que  puede ser posible identificar  la respuesta a los antidepresivos tricíclicos midiendo la excreción de MHPG en orina. Se ha señalado que niveles bajos de MHPG podían diferenciar a los que responderían a la imipramina. Se ha dicho que niveles altos de MHPG urinario identifican a los que responden a amitriptili­na. También ha habido reportes que refutan estas aseveracio­nes (Puzyuski.1984).

           Ha sido propuesto que por lo menos hay dos grupos de depresivos: Grupo A: 1) Bajos niveles de MHPG en la orina antes del tratamiento.         
2) Respuesta clínica favorable a la imipramina y a la desmetilimipramina.
3) Respuesta a una dosis de prueba con d-anfetamina con mejoría del humor.
4) Poca respuesta a la amitriptilina.

             Grupo B: 1) Los niveles de MHPG en orina antes del inicio del tratamiento son altos o normales.               
2) Ausencia de respuesta a la imipramina y a la desmetilimipramina.
3) Falta de respuesta a una dosis de prueba de d-anfetamina.
4) Respuesta positiva a la amitriptilina.

   Se especuló que la fisiopatología del grupo A, incluye primeramente  un trastorno del metabolismo o de la distribución de la NA; el grupo B, estaría relacionado con un trastorno del metabolismo o de la distribución de la 5-HT (Maas 1975 citado por Kessler K. 1982).

   Es difícil valorar en qué forma las diversas diferencias farmacocinéticas afectan a la respuesta terapéutica, así como las variaciones interindividuales, lo que crea dudas en la hipótesis expuesta antes (Kessler K. 1982).

   Durante muchos años se ha creído que la imipramina es más efectiva en las depresiones inhibidas; que la amitriptilina es más efectiva en las depresiones agitadas. Esta creencia no ha sido confirmada por estudios controlados. Se ha señalado que  la amitriptilina es superior a la imipramina, en el tratamiento de pacientes mayores de 50 años. Existen pocos motivos demostrativos para preferir un tricíclico a       otro, la elección puede depender de la tolerabilidad del paciente a los efectos secundarios de un medicamento. Se considera que el doxepin y la amitriptilina son los más sedantes, mientras que la menos sedante es la protriptilina. La amitriptilina es la que tiene la acción anticolinérgica más potente; la desmetilimipramina tiene la acción antico­linérgica menos potente. Si un paciente antes ha respondido positivamente a un tricíclico, debe usarse de nuevo la misma substancia, aunque los resultados en ocasiones son decepcionantes. Si un paciente indica que antes no respondía a un medicamento, se debe averiguar si le fue administrada una dosis adecuada, durante al menos cuatro semanas. Se considera como criterio de dosis mínima para efecto antide­presivo 150 mg/día de tricíclico. La mayoría de los pacien­tes responden a la siguiente pauta de dosificación diaria: Amitriptilina, imipramina, desmetilimipramina, 3OO mg/día;  75 mg/día la primera semana, 150 mg/día la segunda semana, 225 mg/día la tercera semana, 300 mg/día la cuarta semana. Nortriptilina 75-150 mg/día. Si un paciente mejora, o si desarrolla efectos secundarios incapacitantes, no debe aumentarse la dosis. La reducción de la dosis también debe ser progresiva; la interrupción brusca puede producir síntomas de abstinencia, dolores musculares, síntomas gastrointestinales, ansiedad, acatisia. Aunque los efectos secundarios se inician inmediatamente, la respuesta terap­éutica a menudo se retrasa hasta tres semanas. Si un pacien­te a las cuatro semanas no evidencia mejoría con dosis adecuadas, se debe cambiar el fármaco (Kessler K. 1982). La nortriptilina parece tener una ventana terapéutica entre 50 y 150 ng/ml., en la que una respuesta antidepresiva favora­ble ocurre; por encima o por debajo la respuesta terapéutica es pobre. Con imipramina, nortriptilina y desmetilimipramina la medida de los niveles plasmáticos es inequívocamente útil, en pacientes que no responden a las dosis usuales, en pacientes de alto riesgo por edad avanzada, en pacientes enfermos en los que se justifique el uso de dosis lo más bajas posibles, en pacientes que requieren tratamiento urgente como los suicidas potenciales, en pacientes con dificultades económicas, laborales o familiares (APA Task Force Report).

   La psicoterapia combinada con la farmacoterapia es más efectiva que los fármacos y la psicoterapia solos, se presume que hay sinergia entre ambos tratamientos (Coute H. 1986).

    El trastorno depresivo mayor en adolescentes es una condición crónica y debilitante y tiene una prevalencia de 3,5% entre las edades de 14 a 19 años. El tratamiento de adolescentes con trastorno depresivo mayor es difícil; 20-50% responden a antidepresivos tricíclicos mientras que los adultos responden  de 60 a 80%. En una investigación se administró clomipramina endovenosa a 1,1 mg/minuto,  200 mg (amp de 25 mg/2ml) en 500 ml de solución salina normal. Se demostró mejoría rápida y dramática de los síntomas con una sola dosis de 200 mg, la respuesta fue aparente a las 132 horas y puede persistir en algunos pacientes  por encima de 8 semanas. La administración IV de clomipramina crea un efecto de inhibición selectiva de recaptación de serotonina de 40 horas y provee inmediatamente una concentración plasmática terapéutica (173 ng/ml) (Salee F. et al 1997)

La definición usada con más frecuencia para describir la resistencia a la terapia es la no respuesta a dos antidepresivos diferentes. El 70% de los pacientes responde al primer antidepresivo, 10 a 15% a un segundo antidepresivo. La proporción de pacientes que no responden a ninguno de los dos antidepresivos se puede estimar en 15-20% (Folkerst H. Et al 1997).

En un estudio sueco de 3.400 suicidios durante el período de 1990-1991, se encontró que el 84% de víctimas suicidas no tenían antidepresivos detectables en su sangre al monitoreo forense toxicológico, 10,3% tenían concentraciones terapéuticas y 5,6% tenían concentraciones tóxicas de antidepresivos. Concluyeron que el subtratamiento y el fracaso terapéutico pueden ser problemas mayores con los antidepresivos que su toxicidad. Hay evidencias para pensar que el uso incrementado de antidepresivos en la actualidad disminuye el riesgo de suicidio entre la población tratada (Isacsson G. et al 1.997).

    La depresión produce deterioro severo o muy severo en 60% de los pacientes que la padecen y está muy relacionado a resistencia al tratamiento. En cuidados primarios más del 50% de pacientes depresivos no son diagnosticados, el 22% de todos los pacientes es tratado de manera adecuada, una parte de estos no responde al tratamiento. Los antipsicóticos atípicos tienen la mejor evidencia de efectividad por lo que pueden ser usados en cuidados primarios. Los antidepresivos actúan sólo si se toman todos los días. El tratamiento antidepresivo debe continuarse aún después que el paciente se siente mejor (Culpepper L. 2010).

 TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO: Los antidepresivos hete­rocíclicos, fundamentalmente la clomipramina y la imiprami­na, se  usan  en el tratamiento de enfermedades no depresivas; podemos mencionar el uso importante que tienen en los trastornos obsesivo-compulsivos, que hasta ahora ofrecían un mal pronóstico, porque no había tratamientos que demostraran efectividad clara.

   Diversos estudios sugieren que los antidepresivos en los trastornos obsesivo-compulsivos no actúan realmente en la ausencia de síntomas de ansiedad-depresión. En pacientes con estos síntomas, las drogas tienen un efecto de amplio       espectro, reducen: fobias y rituales,  ansiedad-depresión,  pánico, miedo, hostilidad, ira; todos estos síntomas están íntimamente interrelacionados. Cuando los antidepresivos son suspendidos, aún después de seis u ocho meses de tratamiento, ocurre recaída (Marks I. 1983).

Otros estudios han demostrado que la clomipramina es más efectiva que placebo, y que otros antidepresivos son menos efectivos en reducir los síntomas obsesivos (Ananth 1982 citado por Zahn T 1984). Esto hace dudar que el efecto sea básicamente antidepresivo. Además hay estudios donde pacientes con bajos niveles de depresión, mejoran tanto como otros con altos niveles de depresión secundaria  (Insel 1982 citado por Zahn T. 1984).

    Trabajos controlados han sugerido que  la clomipramina es un tratamiento efectivo para los trastornos obsesivo-compulsivos; Jenike  publica un trabajo controlado, donde demuestra la efectividad de la clomipramina en estos trastornos y  su superioridad sobre placebo y sobre otros antidepresivos tricíclicos; las dosis estaban entre 200 y 300 mg/día. Sólo el 10% de los pacientes sufrió efectos colaterales. Existe evidencia creciente de que algunos de los antidepresivos serotoninérgicos, como la fluvoxamina, la sertralina y la fluoxetina, pueden también ser efectivos en el tratamiento de los trastornos obsesivo-compulsivos (Jenike M. 1989).

Pacientes con síntomas obsesivo-compulsivos presentaron profundo empeoramiento de los síntomas después de la descontinuación de la clomipramina, parece no estar en relación con la duración del tratamiento antes de ser descontinuado, tampoco al tipo de síntomas obsesivo-compulsivos presenta­dos. Una serie de síntomas tales como: irritabilidad, difi­cultad para dormir, somnolencia incrementada, se observó en la mayoría de los pacientes durante las primeras cuatro semanas después de la descontinuación de la clomipramina; son síntomas similares a los reportados después de la suspensión de otros antidepresivos tricíclicos. Manifestaciones depresivas concurrieron con el empeoramiento de los síntomas obsesivo-compulsivos (Pato M. 1988).

    La clomipramina es disponible para uso endovenoso,  en Europa es usada para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo y la depresión mayor. Información disponible sugiere que en el trastorno obsesivo-compulsivo, la clomipramina IV a dosis de 150 mg el primer día y 200 mg el segundo día, en 500 ml de solución salina, hasta el quinto día cuando se administra 150 mg VO con incrementos sucesivos de 25 mg cada cuarto día hasta alcanzar 250 mg/día. De esta manera se  reducen los síntomas más rápido que sólo por VO y hay  mejor tolerabilidad (Koran L. 1997).

TRASTORNOS FOBICOS Y PANICO: El tratamiento de los trastornos de pánico se ha diversificado en los últimos años, son disponibles para el clínico los antidepresivos y las benzodiazepinas de alta potencia.

La eficacia de los antide­presivos tricíclicos  revolucionó el tratamiento de los trastornos de pánico,  contribuyó a la popularización del modelo médico para el tratamiento, y del modelo biológico para la comprensión de estos trastornos. Muchos pacientes con pánico, que son sensibles inicialmente a los antidepresivos tricíclicos, requieren dosis iniciales pequeñas (10 a 25 mg/día). La rata de recaída es incierta (Liebowitz M. 1989).

    La clomipramina causa una disminución significativa en el número total de ataques de pánico comparados con placebo e imipramina después de 12 semanas de tratamiento (Modigh et al, 1992 citado por Wade G et al, 1997). La clomipramina es el único antidepresivo tricíclico autorizado para el uso en el tratamiento de trastornos de pánico en muchos paises europeos (Lecrubier et al 1997).

     Diez y ocho pacientes agorafóbicos fueron asignados al azar a doce semanas de tratamiento con imipramina (200 mg/día), o imipramina junto con exposición en vivo programada, se encontró mejoría significativamente más grande sobre las manifestaciones fóbicas en el segundo grupo. Las diferencias fueron menos marcadas en lo referente a pánico y ansiedad. Los resultados sugieren que la imipramina posee efecto antifóbico, el cual puede ser estimulado por la exposición programada (Mavissakalian M. 1983).
La imipramina tiene efecto antipánico y antifóbico. Al administrar dosis altas hay cantidad importante de pacientes respondedores (3 mg./Kg./día). La depresión no es un prerrequisito para los efectos de la imipramina. Dosis moderadas (1,5.mg./Kg./día) serían útiles para pánico. Dosis altas (3 mg./Kg./día) serían útiles para el tratamiento de agorafobias (Mavissakalian M. 1989).

BULIMIA: Debido a las semejanzas existentes entre pacientes con bulimia y pacientes con depresión mayor, se han tratado pacientes bulímicos con drogas antidepresivas; la imipramina fue superior a placebo sobre: la reducción de la frecuencia de comer, la disminu­ción de la intensidad del apetito, la disminución de la preocupación por alimento, el incremento de la sensación subjetiva de mejoría, la reducción de la escala de Hamilton. La efectividad de la imipramina en la bulimia parece deberse a la acción antidepresiva, más que a alguna propiedad novedosa de la droga. La bulimia no sólo responde a la imipra­mina, sino a las drogas antidepresivas en general (Harrison G. Pope J. 1983).

    CÁNCER: El uso de antidepresivos tricíclicos en niños con cáncer, puede tener mérito clínico y de investigación. Estos pacientes tienen respuesta clínica rápida en dosis bajas de antidepresivos tricíclicos, menos de 2 mg./kg./día. Se debe reservar su uso para: niños que no respondieron a otras intervenciones psicológicas o psiquiátricas, niños que están en fase terminal de la enfermedad. La eficacia es evidente en las manifestaciones depresivas, en la ansiedad severa y en las alteraciones conductuales de estos niños (Pfefferbaum-Levine B. 1983).

    DOLOR: El uso de antidepresivos en el dolor crónico tiene significado práctico, aumentan el umbral del dolor, inducen sueño, reducen la ansiedad, disminuyen la percepción del dolor y tratan la depresión  subyacente (Prithvi Raj P. 2001).

   TRASTORNOS POR DÉFICIT DE ATENCION: Se ha propuesto a la imipramina como un tratamiento alternativo para los trastornos por déficit de atención, al ser efectivo e inocuo tendría las siguientes ventajas sobre los estimulantes:
1) Duración prolongada sin rebote ni insomnio.
2) Posibilidad de administrar una sola dosis al día.
3) Posibilidad de determinación plasmática.
4) Ausencia de riesgo de abuso o de dependencia (Werry 1980 citado por Gastfriend 1984).

Si se usa desipramina, se inicia el tratamiento con dosis de 10 a 25 mg/día, con incrementos semanales de 5 mg/día, hasta obtener beneficios clínicos óptimos o la aparición de efectos colaterales. La desipramina reduce la inatención, la impulsividad y la hiperactividad en 4 semanas, lo hace por muchos meses (Gastfriend D. 1984).

Garfinkel comparó me­tilfenidato, clomipramina y desipramina en niños, los anti­depresivos fueron significativamente más beneficiosos que placebo, pero menos que el metilfenidato. Los estimulantes fueron más efectivos en controlar la conducta motora excesi­va, y los tricíclicos fueron más efectivos en mejorar la disforia (Garfinkel 1983 citado por Gastfriend 1984).

   ENURESIS: La administración de dosis bajas de imipramina (25 a 50 mg/día) en el momento de acostarse, puede contro­lar efectivamente la enuresis en muchos niños. La frecuencia de recaídas de enuresis al omitir imipramina es muy alta. El resultado favorable se encuentra en el 40% de los casos. Parece no haber superioridad entre los diferentes tricíclicos. El efecto antidepresivo en estos casos parece ser de poca importancia. (Van der Kolk B. 1982).

DEPENDENCIA DE COCAÍNA: Se ha confirmado que el clorhidrato de desipramina disminuye el abuso de cocaína, a dosis de 2,5 mg./kg./día. Además es un tratamiento efectivo para la abstinencia de inicio en pacientes cocaíno-dependientes. La terapia con desipramina puede representar un nuevo tratamiento para el abuso de substancias, que actúa acelerando el proceso de normalización del Sistema Nervioso Central después de abuso prolongado (Gawin F. 1989).

    DISFUNCIONES MICCIONALES. Imipramina, clomipramina, amitriptilina, se han usado en disfunciones miccionales, con mayor eficacia en el tratamiento de incontinencia de esfuerzo. La imipramina ha sido elegida como el más eficaz de los antidepresivos clásicos a nivel del tracto urinario inferior. Los antidepresivos tricíclicos actúan en vejiga por medio de receptores 5-HT a nivel central y en uretra mediante receptores 5-HT2 y alfa 1 adrenérgicos (Vela Navarrete R y otros 2003).

    INSOMNIO. Trazodone fue comparado contra placebo y se encontró superior en dos ensayos. Trazodone y Gabapentina mejoraron las medidas de sueño  con gabapentina significativamente mejor en un estudio abierto. Trazodone tiene más datos que sugieren eficacia. Los estudios que dan mejores resultados con gabapentina no son claros (Prakash B. y otros 2011).

EFECTOS SECUNDARIOS
Cambio Rápido de Humor  
Ileo Paralítico  
Constipación  
Atonía Vesical  
Trastornos Eyaculatorios  
Priapismo  
Anticolinérgicos-Antimuscarínicos  
Intoxicación por Anticolinérgicos  
Sequedad de Boca  
Retención Urinaria  
Sudoración Nocturna  
Dificultad para la Acomodación  
Hipotensión Ortostática  
Hipertensión Arterial  
Cardiotoxicidad  
Insuficiencia Cardíaca  
Antiarrítmico   
Electrocardiográficas  
Irregularidades Menstruales  
Disminución de la Glicemia  
Aumento de Peso  
Neurológicos  
Convulsiones  
Hematológicos  
Agranulocitosis  
Ictericia Obstructiva  
Abstinencia  
Prurito  
Alergia
Suicidabilidad

Hay observaciones bien documentadas, de que con la administración de una o varias dosis terapéuticas de antidepresivos tricíclicos, puede precipitarse un cambio rápido de humor, hacia la hipomanía o la manía, algunas veces en horas (Bunney W. 1977 citado por Brent. G. 1982). Se ha manifestado que en ocasiones el cambio brusco puede ser hacia la eutimia, o hacia la hipomanía media, con poca o ninguna interferencia en el funcionamiento social u ocupacional (Brent G. 1982).

La mayoría de los efectos secundarios están relacionados con las acciones bifásicas, adrenérgicas y anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos; se deben tomar en cuenta también, las modificaciones que producen las propiedades antihistamínicas y antitriptamínicas suaves, que también poseen. La mayoría son efectos transitorios y ligeros,  se desarrolla tolerancia después de una a dos semanas. Los viejos son más vulnerables, especialmente al íleo paralítico, atonía vesical y problemas cardíacos.

    Muchos de los efectos secundarios de los tricíclicos son también síntomas de depresión y de ansiedad, lo que crea dificultad para diferenciarlos. Los efectos secundarios más frecuentes están relacionados con la potente acción antimuscarínica de los  tricíclicos, el más frecuente es la sequedad de mucosas, que se puede aliviar con líquidos abundantes (Klein D. 1982).

Puede ocurrir retención urinaria relacionada con la dosis, la duración del tratamiento y la susceptibilidad del paciente; puede haber micción incompleta o inhibición completa de la micción; para el tratamiento se recominda betanecol 10 a 25 mg. Otro efecto secundario importante es aumento de la presión intraocular, lo que puede agravar al glaucoma de ángulo estrecho preexistente. Hay el riesgo de que se produzca íleo paralítico. Algunos pacientes se quejan de aumen­to de la sudoración nocturna. Dificultad para la lectura es otra queja frecuente; la visión borrosa se debe a dificultad para la acomodación, que es un efecto atropínico determinado por dificultad  en la respuesta del esfínter y de los múscu­los ciliares de los ojos. Estos efectos desaparecen con la suspensión del tratamiento. Se han mencionado cifras tensio­nales elevadas a dosis bajas, porque se activan mecanismos adrenérgicos (Kessler K. 1982).

A todo paciente que está recibiendo tratamiento con antidepresivos,  se le debe preguntar frecuentemente por las características de sus evacuaciones, ya que la constipación se presenta con  frecuencia y puede acarrear compli­caciones importantes.

   Hay efectos secundarios no vegetativos,  como amenorrea y otras irregularidades menstruales. La glicemia puede disminuir especialmente en diabéticos. Los pacientes están sujetos a aumento de peso, y manifiestan necesidad de inge­rir hidratos de carbono. Pueden aparecer: temblor fino o marcado, nistagmus, disartria, lenguaje titubeante, hiperpirexia, eosinofilia  o leucopenia transitorias y benignas. Poco frecuente pero está descrito el síndrome de ictericia obstructiva, parecido al que puede aparecer cuando se usan las fenotiazinas, ocurre durante los primeros tres meses de tratamiento y desaparece al interrumpirlo (Kessler K. 1982).

Es necesario prever la posibilidad de hipotensión ortostática, principalmente cuando los antidepresivos se están empleando en ancianos; también puede ocurrir cardiotoxicidad. La nortriptilina puede ser beneficiosa en ancianos porque produce menos hipotensión. Los antidepresivos tricíclicos pueden prolongar la conducción cardíaca, disminuir el gasto por disminución del retorno y disminuir la contractilidad miocárdica. Se habla de las propiedades antiarrítmicas de la imipramina (Bigger J. 1978 citado por Salzman C. 1982). Ancianos cardiópatas al recibir tricíclicos deben ser evaluados conjuntamente por cardiólogo. La amitriptilina es posiblemente el más an­ticolinérgico. La sequedad bucal puede producir daño a la porcelana de los dientes, también puede agravar la desnutrición causada por depresión con anorexia. La intoxicación por anticolinérgicos puede ocurrir con facilidad en los ancianos y puede manifestarse por: desorientación, confusión, pérdida de la memoria y parestesias. En casos extremos pueden aparecer alucinaciones visuales, falsos reconocimientos, agitación y agresividad; si se hace un diagnóstico equivocado se pueden agregar neurolépticos, que también son anticolinérgicos, lo que puede agravar la in­toxicación; la mejoría es dramática cuando todas las drogas son descontinuadas. Desipramina y nortriptilina son  tricíclicos con toxicidad  baja y son bien tolerados por los ancianos. Maprotilina y trazodone son efectivos clínicamente en el anciano, tienen pocos efectos anticolinérgicos. La medida de los niveles plasmáticos debería ser rutinaria para ajustar la dosis y reducir la toxicidad, sin sacrificar la eficacia clínica (Salzman C. 1982).

   En pacientes hipertensos, depresivos, hospitalizados, se pudo descontinuar la medicación antihipertensiva, previa consulta con un médico internista o un cardiólogo, sin que se perdiera el control sobre la tensión arterial, en pacientes que estaban siendo tratados con imipramina (Kantor S. 1978).

Los efectos adversos cardiovasculares y los anticolinérgicos de la mianserina son bajos. Esta puede causar problemas tales como: somnolencia, discrasias sanguíneas, artralgias, edema e hipotensión arterial. El síndrome de las piernas inquietas también se ha descrito en algunos pacientes que son tratados con mianserina (Paik I. 1989).

El tratamiento a largo plazo de enfermos mayores de 50 años, puede producir cambios de los glucósidos cardíacos. Un efecto depresor cardíaco, del tipo de la quinidina, puede conducir a insuficiencia cardíaca. En el tratamiento a largo plazo de estos pacientes puede ser necesaria la administración de digoxina. En la sobredosificación los tricíclicos ejercen acción tóxica directa sobre el miocardio; se puede producir aumento del intervalo QR, depresión del segmento ST, aplanamiento e inversión de la onda T. Se recomienda control electrocardiográfico en la primera semana, con dosis superiores a 200 mg/día (Kessler K. 1982).

Los efectos anticolinérgicos y otras propiedades farma­cológicas, parecen ser responsables de algunos efectos colaterales, pero síntomas similares también se han observa­do en pacientes depresivos, que han recibido placebo (Abou-Saleh 1983).

Glasman y Bigger (Glassman A. y Bigger J. 1981 citados por Raskival M. 1982) han demostrado un efecto antiarrítmico de la imipramina en pacientes severamente deprimidos, algu­nos de los cuales han tenido enfermedad cardíaca coincidente. La hipotensión ortostática fue un problema substan­cial en su población. Raskival demostró el efecto antiarrít­mico de la imipramina, por reducción significativa en las contracciones ventriculares prematuras durante el tratamien­to. Se puede afirmar que la cardiotoxicidad potencial, no contraindica el uso cuidadoso de antidepresivos tricíclicos en el paciente cardiópata estable, que sufre de un episodio depresivo severo. Esto no puede extrapolarse a pacientes inestables, con infarto miocárdico muy reciente, o a aquéllos con defecto de conducción preexistente. Persiste la necesidad, de un cuidadoso monitoreo electrocardiográfico, para los pacientes depresivos con enfermedad cardíaca coexistente.           La dosis media de imipramina fue de 125+-12,3
mg/día. Los niveles plasmáticos medios fueron 194+-63 ng/ml. (Raskival M. 1982).

    Hallazgos de un estudio prospectivo de noviembre 2010, sugieren que los antidepresivos tricíclicos están asociados con 35% de riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular, que no se explica por enfermedad psiquiátrica preexistente. Los investigadores no encontraron aumento de riesgo cardiovascular asociado con ISRSs. Mark Hamer  dijo, que los tricíclicos son conocidos por tener efectos colaterales ligados a incremento de la presión sanguínea, aumento de peso, diabetes, los que aumentan el riesgo cardiovascular (Hamer online December 1 2010. European Heart Journal).
Andrew Kemp dijo, que los hallazgos son consistentes con el conocido incremento de efectos anticolinérgicos de los ADT. Bloqueo de receptores de acetilcolina  muscarínicos del nodo sinoatrial del corazón, que es el generador del ritmo sinusal; lleva a inhibición de la actividad parasimpática y taquicardia. La paroxetina tiene potencia antimuscarínica considerable. El evento cardiovascular puede presentarse inclusive en individuos previamente sanos desde el punto de vista cardiovascular (Psiquiatría Biológica octubre 2010 Kemp y colegas) (Brooks M 2010).

Existen pacientes, que tienen concentraciones plasmáticas excesivas de antidepresivos tricíclicos, aunque ingieran dosis  terapéuticas; como consecuencia desarrollan efectos adversos. Los efectos adversos pueden ocurrir con cualquier antidepresivo tricíclico, como resultado de su ocupación de los receptores colinérgicos centrales. Pacientes con delírium, tenían efectos colaterales atribuibles        a propiedades anticolinérgicas periféricas de antidepre­sivos. La concentración plasmática de droga revela lo que está ocurriendo en el cerebro en términos de acumulación. Debe tenerse en consideración la edad, la presencia de enfermedad intercurrente y el antidepresivo prescrito. Pacientes geriátricos o con enfermedades del Sistema Nervio­so Central subyacente, pueden ser más susceptibles que otros pacientes, y  pueden desarrollar el efecto a concentraciones más bajas.  El monitoreo reduce el riesgo para la aparición de efectos adversos, por un ajuste apropiado de la dosis de antidepresivos en aquellos pacientes que metabolizan estas drogas lentamente. (Preskorn S. 1982).

Aunque los niveles plasmáticos son una medida más fiable de las concentraciones tisulares que las dosis ingeridas, una alternativa clínica satisfactoria para valorar la respuesta medicamentosa es la aparición de efectos secundarios vegetativos. Un paciente que no desarrolla efectos vegetativos con una dosis habitual, es posible que metabolice rápidamente y precise de una dosis superior a la media. Un paciente con gran profusión de efectos vegetativos con dosis más bajas, puede tener niveles plasmáticos terapéuticos y no precisar de ningún incremento (Kessler K. 1982).

El uso de medicación antiparkinsoniana con propiedades anticolinérgicas, junto con la combinación neuroléptico-antidepresivo  tricíclico, en la mayoría de los casos resulta injustificado, además  se corre el riesgo de produ­cir psicosis tóxica, constipación severa, retención urina­ria, así como incremento de síntomas menos peligrosos pero desagradables. Puede existir potenciación de los efectos anticolinérgicos de todos ellos (Siris S. 1983).  
Después de sobredosis aguda, con la mayoría de los anti­depresivos tricíclicos los niveles sanguíneos se encuentran en un rango de pocos cientos, hasta 2.000 ng/ml. Niveles más altos que 1.000 ng/ml están asociados frecuentemente con complicaciones cardíacas y neurológicas.

Los antidepre­sivos tricíclicos tienden a ser usados con intenciones suicidas. La mayoría de los tricíclicos pueden determinar ictus y coma por sobredosis, no hay secuelas neurológicas permanentes, la mortalidad está relacionada principalmente a cardiotoxicidad. La sobredosis con amoxapina no ha sido asociada con cardiotoxicidad severa. Se ha pensado que niveles altos de amoxapina pueden infligir daño neurológico permanente (Goldberg M. 1982 citado por Bock J. 1982). Las manifestaciones de la sobredosis de amoxapina son impredeci­bles, deben anticiparse episodios ictales, los que pueden ser más importantes que la cardiotoxicidad. Sin embargo, niveles altos también pueden ser compatibles con una evolu­ción benigna (Bock J. 1982).

El salicilato de fisostigmina, aumenta progresivamente su crédito como antídoto en la sobredosificación de tricíclicos. Es inhibidor liposoluble de colinesterasa, capaz de atravesar la barrera hematoencéfalica; la dosis habitual de fisostigmina es de 2 a 4 mg., intramuscular o endovenosa;  puede repetirse a las dos horas (Van der Kolk B. 1982).

Han sido reportados síntomas de abstinencia siguiendo a la descontinuación de los antidepresivos; los síntomas más comunes son: diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal, anorexia, insomnio, agitación o inhibición motora, incremento de ansiedad, irritabilidad, apatía, cefalea, empeoramiento de depresión subyacente o recurrencia de humor depresivo. También se ha informado que los síntomas respon­dieron a la administración de agentes anticolinérgicos, lo que es de importancia en aquellos casos en que los antidepresivos deban ser suspendidos bruscamente, como en alergias o en manías inducidas farmacológicamente (Dilsaver S. 1983).

Los efectos de una descontinuación abrupta de ami­triptilina, desipramina, o imipramina, sobre los sistemas noradrenérgicos y los síntomas específicos, han sido Examinados por Charney. La recaptación de norepinefrina, determinada por niveles plasmáticos y urinarios de MHPG, fue incrementada a un máximo durante la segunda semana siguiente a la descontinuación. No hubo cambios en la pre­sión sanguínea ni en la frecuencia cardíaca. Algunos pacien­tes evidenciaron incremento claro de la ansiedad. Hay algu­nos reportes de síndrome de abstinencia después de la des­continuación brusca  de los antidepresivos tricíclicos, en pacientes adultos con diagnóstico de depresión y en niños con diagnósticos varios. En los pacientes adultos, este síndrome ha sido reportado luego de imipramina y doxepina. Los primeros síntomas aparecieron aproximadamente a las 48 horas después de la última dosis, e incluyeron ansiedad excesiva, inquietud, síntomas autonómicos como: diaforesis, diarrea, sudores calientes o fríos, piloerección. El des­arrollo de síntomas hipomaníacos o maníacos  ha sido repor­tado, durante la primera semana después de la suspensión del tratamiento antidepresivo tricíclico prolongado (Charney D. 1982). Kupfer notó que el 67% de los pacientes que Desarro­llaron hipomanía, lo hicieron cuando se suspendió imipramina (Kupfer D. 1988).

Los pacientes frecuentemente desarrollan tolerancia a los efectos colaterales inducidos por los neurolépticos, los antidepresivos y el litio. Se han reportado casos que sugie­ren que la tolerancia puede desarrollarse a los efectos antipsicóticos de los neurolépticos (Chouirnard 1980 citado por Cohen 1985). Mann describió cuatro pacientes que parecieron desarrollar tolerancia a los antidepresivos, en seis meses de uso  (Mann J.  1983 citado por Cohen B. 1985). Hay ejemplos de tolerancia aparente, en la cual una respuesta inicial a un antidepresivo se perdió y se recuperó sólo al incrementar repetidamente la dosis. Esto puede explicarse como tolerancia a los efectos terapéuticos de los anti­depresivos. Esta tolerancia puede ser completa o parcial, puede ocurrir en semanas o en más de un año,  puede ser con uno o con más tipos de drogas. La tolerancia a los efectos colaterales puede ocurrir independientemente de la de los efectos terapéuticos (Prien 1984 citado por Cohen B. y Baldessarini R. 1985).

En un estudio doble ciego, se comparó la eficacia clínica e inocuidad de trazodone, amitriptilina, y placebo. En los resultados, trazodone de 150 a 400 mg/día y amitriptilina de 75 a 200 mg/día, parecen semejantes clínicamente, ambas produjeron más sedación y efectos anticolinérgicos que el placebo, el trazodone produjo menos, y menos intensos efec­tos anticolinérgicos que la amitriptilina (Rickels M. 1982).

Todos los antidepresivos parecen tener el potencial  para provocar convulsiones, en particular en pacientes con un umbral convulsivo preexistente bajo. Algunos factores han sido sugeridos como importantes para el desarrollo de convulsiones durante el tratamiento con antidepresivos. Estos factores incluyen abuso o abstinencia de droga o alcohol, edad avanzada, historia neurológica anormal, historia de terapia electroconvulsiva, alta dosis de antidepresivo, tratamiento concomitante con otras drogas que reducen el umbral convulsivante. Mioclonus, definido como contracciones musculares repetitivas, involuntarias e irregulares, también se han asociado con tratamiento antidepresivo y una relación dosis efecto (Spigset O. Et al. 1997).

Edwards, en una revisión de antidepresivos y convulsión (Edwards J. 1979 citado por Schwartz L. 1982), reportó menos ataques ictales en pacientes tomando amitriptilina o imipramina, que en pacientes tratados con maprotilina.

Hay informes británicos y surafricanos, de  crisis de gran mal inducidas por dosis terapéuticas y tóxicas de maprotilina; parece ser más importante el riesgo cuando las dosis sobrepasan 150 mg/día (Holliday W. 1982).

    El bupropion está asociado con un alto riesgo de convulsiones especialmente a dosis alta (American J. of Psychiat 1997).

Según Schwarcz (1982) los trastornos eyaculatorios no son infrecuentes en pacientes tratados con antidepresivos, dos trastornos distintos pueden ocurrir. 1) Eyaculación retrógrada, que ocurre cuando el esfínter impide el paso del semen al exterior, por lo que éste toma hacia la vejiga a través de la uretra, el paciente disfruta de un orgasmo seco. 2) Inhibición de la eyaculación, aquí se pierde el placer y la contracción muscular puede resultar dolorosa. Se ha pensado que ocurre una inhibición de receptores alfa adrenérgicos

El priapismo puede ser un efecto colateral del trazodone, el que es un bloqueador de receptores alfa, con poca actividad anticolinérgica y pocos efectos cardiovasculares severos (Ayd F. 1982 citado por Scher M. 1983). El priapismo relacionado con drogas no es raro y es común cuando se emplean agentes psicoactivos. Las fenotiazinas son las más frecuentes en producirlo, pero también la metaqualona y la marihuana. Scher presenta diez casos en edades comprendidas entre 34 y 60 años, que ingerían trazodone en dosis entre 100 a 300 mg/día, por seis a catorce días. También puede ocurrir una persistente erección clitoridiana después del inicio de terapia con trazodone (Scher M. 1983).

La agranulocitosis es relativamente rara, pero poten­cialmente letal, como efecto colateral de los antidepresivos tricíclicos. Al prescribir medicación psicotrópica existe siempre el riesgo de supresión medular fatal. Se considera que el período de máximo riesgo de agranulocitosis es cercano a las tres o cuatro semanas, pero continúa hasta las doce semanas (Christenson B. 1983).

   Tanto la amitriptilina como la imipramina tienen efecto beneficioso en el asma bronquial, se observa una respuesta broncodilatadora inmediata después de la administración parenteral de tricíclicos (Van der Kolk B. 1982).
  
Los efectos secundarios adversos producidos por los antidepresivos tricíclicos, se han clasificado de la siguiente manera (Ryan N. 1990):
Efectos adversos comunes:
Conducción cardíaca enlentecida.
Taquicardia.
Efectos anticolinérgicos.
Efectos Adversos poco comunes:
Bloqueo cardíaco o arritmias.
Inducción de psicosis.
Confusión.
Convulsiones.
Hipertensión Arterial.
Efectos adversos ocasionales:
Erupción.
Tics.
Síntomas neurológicos periféricos.
Fotosensibilidad.
Galactorrea.
Ginecomastia.

    La FDA incluye a todos los antidepresivos como potenciales para incrementar  suicidabilidad en niños y adolescentes que han iniciado el uso de antidepresivos. Investigadores han encontrado  iguales cifras entre los agentes tricíclicos y los ISRS. Todos los antidepresivos deben ser usados con las mismas precauciones (Yellowlees P. 2010).

    Los estudios realizados sobre el efecto de fármacos antidepresivos en la cognición tienen limitaciones. Existe la dificultad para diferenciar la mejoría de la función cognitiva derivada de la mejoría de la propia clínica depresiva producida por el tratamiento. Los antidepresivos son los fármacos más utilizados en ancianos que padecen clínica afectiva con o sin síntomas cognitivos. Los resultados respecto al deterioro cognitivo son heterogéneos. Los estudios sugieren que ciertos antidepresivos poseen eficacia respeco a la clínica cognitiva (Guerra-Cazorla L. 2010).

    CONTRAINDICACIONES

   Debemos considerar como contraindicación absoluta para el uso de antidepresivos que el paciente haya sufrido infarto miocárdico reciente.

Las contraindicaciones que mencionaré a continuación son  relativas,  deberán ser relacionadas con   la edad del paciente,  el antidepresivo que se  usará, la dosis de antidepresivo requerida para obtener el efecto deseado, las posibles interacciones con otros tratamientos que el paciente esté recibiendo, las condiciones de gravedad de la enfermedad coexistente con la depresión:   Cardio­patías, hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo cerrado, epilepsia, hepatopatías, nefropatías, hipertensión arterial, diabetes, estados confusionales, toxicomanías.

    Linezolid y metylene blue son IMAOs reversibles que pueden causar niveles altos de serotonina, si se usan en conjunto con drogas serotonérgicas puede resultar un síndrome serotonérgico: confusión, hiperactividad, problemas de memoria, otros cambios mentales; tics, contracturas musculares, excesiva sudoración, temblores, diarrea, problemas con la coordinación, fiebre.
Ciertas emergencias o situaciones vitales pueden justificar la administración de linesolid en pacientes tomando medicación serotonérgica. Estas incluyen neumonía nosocomial. Infecciones por E. faecium resistente a vancomicina, infecciones dermatológicas complicadas causadas  por Methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA. Algunas muertes han sido reportadas por limezolid.
Condiciones para las que se puede administrar de emergencia mtthylene blue incluyen: metahemoglobinemia, envenenamiento por cyanide, encefalopatía inducida.
En pacientes tratados con medicación psiquiátrica serotonérgica, o quienes se les administró methilene blue, reportaron eventos adversos como : letargia, confusión, delirium agitación, agresión, obnubilación, coma y algunos síntomas neurológicos autonómicos (Lome R. borclay L. 2011)

 

INTERACCIONES

   Desde 1969 se han realizado estudios que intentan demostrar, acortamiento en el tiempo para iniciar los efectos beneficiosos de los antidepresivos tricíclicos, o el inicio de efecto deseable al agregar al tratamiento triiodotironina (T3). En pacientes que recibieron T3 a dosis que oscilaron de 25 a 50 microgr./día, la T3 no alteró los niveles sanguíneos de los tricíclicos, y produjo una franca disminución de los niveles plasmáticos de Tiroxina (T4), todos tenían niveles normales de ésta antes de comenzar el estudio. La T3 usada conjuntamente con antidepresivos tricíclicos, produjo una pronta y sostenida mejoría de los pacientes depresivos. Todos los pacientes habían alcanzado niveles plasmáticos terapéuticos de antidepresivo sin lograr los objetivos. Los efectos secundarios fueron infrecuentes. De acuerdo con estos datos se sugiere que, el   tratamiento con tricíclicos en un depresivo no puede considerarse un fracaso, hasta que no se ensaye potenciación con T3 (Goodwin F. 1982).

Estudios han demostrado, que las concentraciones plasmá­ticas de los antidepresivos tricíclicos pueden ser incre­mentadas sobre los niveles esperados cuando se administran neurolépticos al mismo tiempo. Se presume que hay competencia por el citocromo hepático P450 que metaboliza a ambos (Siris S. 1982).

   Tanto las fenotiacinas como los tricíclicos pueden producir sedación intensa cuando se utilizan conjuntamente o en asociación con ansiolíticos, o con antihistamínicos; los antidepresivos tienden a ser sedantes antes que estimulantes. Se puede producir estimulación excesiva cuando  se combinan IMAO y antidepresivos tricíclicos; los síntomas son de hiperactividad simpática central grave, con inquietud, temblores, y sudoración, que preceden a una agitación inten­sa, hipertonía muscular, e hiperpirexia, con posible culminación en convulsión o coma (Hollister L. 1982).

A pesar de sus efectos anticolinérgicos, la imipramina al usarse sola puede resultar inefectiva para prevenir los efectos colaterales extrapiramidales del decanoato de flufenazina. La adición de imipramina  al régimen de medicación de un paciente que recibe una dosis estable de flufenazina, podría aumentar el nivel de flufenazina circulante, lo que incrementaría tanto los efectos antidopaminérgicos como los extrapiramidales (Siris S. 1983).

       De todas formas, se debe ser muy cuidadoso cuando en el mismo paciente y al mismo tiempo, se están usando varias drogas con efectos anticolinérgicos, porque puede ocurrir sumación de los efectos y hasta potenciación de los mismos, con el grave riesgo de producir un cuadro tóxico atropínico importante.

Cuando añadieron desipramina a pacientes abusadores de cocaína, que estaban siendo tratados con metadona, notaron que los pacientes depresivos parecían responder, o experimentaban efectos colaterales, a dosis relativamente bajas, y  que los niveles de desipramina fueron considerablemente más altos que los esperados para las dosis administradas. Encontraron evidencia de interacción entre desipramina y metadona. Los niveles séricos de desipramina fueron más altos cuando los pacientes recibieron desipramina y metadona a dosis de uso corriente, que cuando recibieron desipramina sola. Esta interacción es semejante a la observada con la combinación de desipramina y neuroléptico (Maany I 1989).

Ha sido reportada reacción inusual excitatoria  a drogas, en pacientes que recibían clorgilina (IMAO A) y clomipra­mina. La clomipramina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina. La clorgilina bloquea la deaminación de la serotonina más selectivamente que los IMAO convencionales. La reacción severa mencionada ocurrió en dos pacientes después de la dosis inicial de clomipramina (100 mg. vía oral), ambos habían recibido clorgilina cuatro semanas antes, lo que puede explicarse como una interacción medicamentosa. Lo mismo ha sido reportado en ratones, gatos y conejos pretratados con nialamida, cuando se administra clomipramina. La clomipramina no es enteramente selectiva, porque su metabolito desmetilclomipramina inhibe poderosamente la recaptación de norepinefrina. La serotonina ha sido implicada en este síndrome excitatorio, porque los efectos pueden ser bloqueados por antagonistas específicos de la serotonina como: paraclorofenilalanina, ciproheptadina, y metilsergida. Se han reportado manifestaciones similares de neurotoxicidad después de sobredosis de tricíclicos e IMAO combinados. Hiperreflexia, clonus, mioclonus y oscilaciones oculares se han observado cuando L-triptófano es añadido a IMAO. Resulta claro el riesgo de efectos adver­sos sinérgicos, inclusive para el uso secuencial de estos dos tipos de drogas (Insel T. 1982).

La cimetidina interfiere con el clearence de imipramina,  lo que determina una excesiva concentración sérica de ésta. Se ha reportado que los barbitúricos y el metilfenidato inducen actividad de las enzimas hepáticas, lo que incremen­ta el metabolismo de los antidepresivos, por lo que sería necesario un incremento de las dosis de éstos. Se ha reportado también, que los neurolépticos incrementan las con­centraciones plasmáticas de los antidepresivos, lo que hace necesario reducir las dosis  cuando se administran simultá­neamente (Miller D. y Macklin M. 1983).

   Los    tricíclicos bloquean al sistema de transporte que concentra a la guanetidina dentro de la terminación neuronal simpática, así disminuyen al efecto hipotensor; se produce el mismo fenómeno con el efecto  hipotensor de la reserpina. La combinación de nitroglicerina con tricíclicos produce caída brusca de la tensión arterial (Kessler K. 1982). Los pacientes hipertensos controlados con guanetidina, perderán lentamente este control, en el espacio de algunos días de tratamiento con tricíclicos. Si se adiciona guanetidina  a un tratamiento que incluya a un antidepresivo tricíclico, no será capaz de ejercer su efecto hi­potensor, aunque se administre en dosis elevadas. Si a estos pacientes tratados con dosis elevadas, se les  suspende el tratamiento antidepresivo, puede producirse una profunda y grave disminución de la presión arterial (Lasagna L. 1982).

 

 

GLOSARIO
Iminodibencilo: (dibenzoacepina). Núcleo heterocíclico con dos anillos bencénicos. Un puente de etileno en la estructura cíclica central. Cadena lateral ligada al N con tres átomos de C y un N terminal.

Betanecol: Parasimpaticomimético. Éster de la colina. Agonista de receptores muscarínicos.

Hidrazina N2H4: Espumante, combustible. Produce inflamación, es irritante en piel. Tóxico para SNC. Produce temblores, excitabilidad, convulsiones, depresión respiratoria, muerte. Oncogénica.
Derivados: Monometilhidrazina.     Hidrazina N2H4 asimétrica.
Metilhidrazina se encuentra en champiñón y en hongo bonete que es tóxico.
La fenilhidrazina produce: anemia hemolítica, hepatomegalia, ictericia, coluria.

 


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