Olanzapina

Olanzapina

Definición: Es un antipsicótico atípico aprobado por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia, episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar, episodios agudos de manía, y tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Las formulaciones de olanzapina son fabricadas y distribuidas por la compañía farmacéutica Ely Lilly cuya patente expira en 2011 (//es.wikipedia.org/wiki/olanzapina)

Historia: Olanzapina (Zyprexa) fue el primer antipsicótico atípico en ser aprobado como un método de medicación estable, el primer antipsicótico atípico en probar su efectividad a largo plazo en pacientes con esquizofrenia. La olanzapina fue lanzada al mercado en 1996, ha sido prescrita aproximadamente a 20 millones de personas en el mundo.

Estructura Química: Es estructuralmente similar a la clozapina. 
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-1OH-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (Wikipedia Olanzapina).

Clasificación: Se clasifica como una tienobenzodiazepina (//es.wikipedia.org/Wiki/olanzapina).

Efectos Secundarios: Los efectos secundarios deben ser individualizados.
Aumenta la Gamma-glutamiltransferasa
Aumenta la alaninoaminotransferasa (ALAT)
Aumenta la apolipoproteína B
Aumenta la aspartatoaminotransferasa
Aumenta los cetoácidos
Aumenta el colesterol
Aumenta la creatincinasa
Aumenta o disminuye la glucosa
Disminuye el HDL-colesterol
Aumenta la insulina
Aumenta el LDL-colesterol
Aumenta la leptina
Aumenta los leucocitos
Aumenta la mioglobina
Disminuye los neutrófilos
Disminuye el pH
Disminuye o aumenta la prolactina
Aumenta los triglicéridos
(Wikinski S. y Jufe G. 2005)

Hipotensión ortostática. Síncope. Convulsiones. Eleva las transaminasas. Somnolencia. Deteriora el juicio. Aumenta la temperatura corporal. Disfagia.

La olanzapina puede producir hipotensión ortostática, mareo, bradicardia y en algunos casos síncope, en especial cuando se usa IM. Debe iniciarse con una dosis de 5 mg/día VO.
Mayor número de eventos de hipotensión y bradiarritmias se han visto asociados a la administración de olanzapina junto a benzodiacepinas especialmente IM, otros hipotensores, otros antipsicóticos. Edad avanzada con antecedentes cardiovasculares y toman otros medicamentos. La olanzapina tiene reportes bajos de efecto inotrópico negativo, disminución de gasto cardíaco y de TA. Prolongación del i8ntervalo QT. Olanzapina tiene un reporte muy bajo de dichos eventos adversos. Tiene menor afinidad por rfeceptores alfa1, actividad inhibitoria muy baja sobre canales de K. HERG que se asocia a prolongación de QT. Puede haber susceptibilidad individual (Velásquez J. 2011).

         Precaución en: hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo estrecho, historia de ileo paralítico, infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiovascular o cerebrovascular reciente.

Aumenta el apetito y el peso corporal. Inquietud. Tremor. Constipación. Dispepsia. Acatisia. Astenia. Boca seca. Cetoacidosis. Coma hiperosmolar. Muerte. Síndrome Neuroléptico Maligno. Disquinesia Tardía (Triple i 2005).

         La olanzapina ha sido asociada  con disminución de resistencia a la insulina y disminución de: cortisol, fibrinógeno y factor de necrosis de tumor, a niveles que señalan una mejoría en el perfil metabólico (Baptista T. Sandia I. y otros).

         Los pacientes ganan peso con antipsicóticos por: Reducción en el metabolismo basal. Acción en hipotálamo lateral y ventromedial. Antagonismo de receptores H1 y 5HT2c. Cambios en la sensibilidad a la leptina. Liberación de TNFalfa (factor de necrosis tumoral) y otras citoquinas. Reducción de acatisia. Insulinoresistencia.

         Estrategias para prevenir aumento de peso: Estrógenos. Metformina. Sibutamina. Fluoxetina. Amantadina. Quetiapina. Topiramato. Ortistat. Antagonistas H2 (nitizadina, ranitidina, cimetidina) (Márquez A.).

         La asociación entre cambios de apetito y cambio de peso ha sido inconsistente durante tratamiento con olanzapina. Pacientes con ganancia de peso temprana tienen riesgo de ganancia de peso significativa durante el tratamiento con olanzapina, deben recibir monitoreo de peso y programas educativos de estilo de vida tempranos, en el curso de la enfermedad o el tratamiento (Case M. 2010)

La metformina podría controlar el aumento de peso secundario a la administración de olanzapina (Baptista y otros). La leptina se incrementa después de placebo pero no después de metformina, lo que sugiere un efecto beneficioso de este agente antidiabético (Baptista T. Sandia I. y otros). La metformina puede con seguridad beneficiar a pacientes tratados con olanzapina en el control de peso corporal y el metabolismo de carbohidratos (Baptista T. Rangel N.).

Interesante conocer que en la Revista de Salud Mental en el 2007 expresan lo siguiente: Existe una ligera disminución de peso asociada a metfotmina que no puede dársele valor clínico. No se justifica el uso de metfotmina como tratamiento de la ganancia ponderal asociado a la olanzapina (SALUD MENTAL 2007).

         Muchos estudios recientes han indicado que durante el tratamiento con clozapina y olanzapina se aprecia una alteración de la regulación de la leptina. La leptina es uno de los más importantes reguladores del peso corporal, por lo que es importante usar en paralelo al tratamiento antipsicótico, controladores de la obesidad y de la resistencia a la insulina. Estudios han sugerido que la leptina actúa sobre el receptor serotoninérgico 5HT2c que es de importancia fundamental en el control del apetito. La leptina parece que estimula el sistema histaminérgico a través de receptores H1. El aumento de la leptina sérica determina que varios AP incrementen el estimulo sobre receptores 5HT2c y H1 con acción directa sobre el aumento de peso.

         Estudios recientes han evidenciado que los factores tumorales o necrosis (TNF alfa) una citoquina inflamatoria contribuye a la obesidad, este factor se sintetiza en células adiposas (Milano W.).

En sobredosis se puede presentar taquicardia, agitación, agresividad, disartria, síndrome extrapiramidal, disminución del nivel de conciencia, delirio, convulsiones, SNM, depresión respiratoria, aspiración, hiper o hipotensión arterial, arritmia cardíaca (Salud Mental. eutimia.com).

Una mujer de 73 años de edad que recibía dosis altas  (30 mg/día) de olanzapina para tratamiento de trastorno bipolar, desarrolló parkinsonismo después de dejar de fumar (Arnoldi J. y otro 2011).

Han sido descritos casos de Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET), en pacientes tratados con olanzapina, se trata de una epidermolisis difusa. Las reacciones dermatológicas por uso de olanzapina se presentan en menos de 0,5% de los pacientes que la consumen, se puede presentar desde exantema generalizado hasta NET, en este caso el riesgo de muerte es elevado (www.psiquiatria.org.co/BancoMedios/DocumentosPDF_necrolisis_epidérmica_tóxica_por_olanzapina pdf).

Ha sido reportado el caso de un hombre de 42 años de edad que presentó hipotermia sintomática como resultado de tomar olanzapina para tratamiento de esquizofrenia paranoide. Han sido reportados pocos casos. La hipotermia inducida por medicación antipsicótica no es común, pero inducida por olanzapina es rara y se ha presentado cuando se incrementa la dosis, este caso se presentó sin aumento de dosis. El antipsicótico con el que se han reportado más casos es risperidona, la patología más común esquizofrenia. Se ha explicado por el antagonismo D2 y 5HT2. La literatura señala que la esquizofrenia per se es un factor de riesgo para hipotermia (Rasnayake L y otros 2011).

El impacto de los antipsicóticos atípicos olanzapina, quetiapina, y risperidona sobre la cognición en pacientes con Alzheimer no está claro. En CATIE-AD los antipsicóticos atípicos se asociaron con deterioro de la función cognitiva a una magnitud consistente con el deterioro de un año comparado con placebo. El deterioro cognitivo es un riesgo adicional del tratamiento con antipsicóticos atípicos que sería considerado cuando se tratan pacientes con enfermedad de Alzheimer (Cheryl L.P. 2011).

Farmacocinética: La olanzapina es metabolizada por las enzimas del citocromo P 450, CYP1A2 y CYP2D6, con poco o ningún efecto sobre CYP1A2, 2D6, 2DC19, 2C9 y 3A a dosis normales. Se une en su mayor parte (93%) a las proteínas plasmáticas principalmente albúmina y glicoproteina ácida,  puede ser posible que las interacciones se deban a este mecanismo (BAZIRE S. 2000).

         Después de la administración oral es bien absorbida, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 5 a 8 horas. De la dosis metabolizada en hígado por conjugación y oxidación el principal metabolito circulante 10-N-glucurónico. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se adquieren aproximadamente en una semana.  La absorción no es afectada por las comidas. La vida media de eliminación 33 horas, 57% de olanzapina radiomarcada se excreta en orina con metabolitos   (Salud Mental. eutimia.com).

Farmacodinámica: La olanzapina tiene afinidad por los receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6. Dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5. Muscarínicos colinérgicos M1-M5. Adrenérgicos alfa1. Histaminérgicos H1. Antagonismo 5HT. La afinidad para 5-HT2 es mayor que para dopaminérgicos D2. Mayor actividad serotoninérgica 5HT2 que D2.

 La Olanzapina puede alcanzar niveles importantes de ocupación D2 con una dosis diaria de 30 a 40 mg. La clozapina, la quetiapina y la olanzapina difieren de la risperidona y de los antipsicóticos típicos, en la atenuación de las respuestas conductuales a los antagonistas de los receptores glutamatérgicos NMDA. La olanzapina tiene propiedades antimuscarínicas sin empeorar el aprendizaje y la memoria. Esto se explicaría porque su antagonismo 5-HT2 podría contrarestar el efecto negativo del bloqueo muscarínico.

Usos en Terapéutica Psiquiátrica:

La olanzapina se ha asociado con mejorías significativas mayores desde el punto de vista estadístico tanto en los síntomas negativos como en los positivos de la esquizofrenia.

Por vía oral se usa en el tratamiento corto o prolongado de esquizofrenia. Algunas investigaciones han documentado el beneficio de agregar Risperidona (0,5 mg/día) u Olanzapina (5-20 mg/día) al tratamiento antidepresivo con ISRS. Los autores informan que la respuesta al agregado de Olanzapina comienza a observarse antes de la primera semana del tratamiento y a las 8 semanas es muy marcada (Wikinski S. y Jufe G. 2005).

Los pacientes esquizofrénicos presentan volúmenes más pequeños tanto de sustancia gris como de sustancia blanca en el núcleo caudado al compararse con sanos. En investigaciones se ha observado  que luego del tratamiento con olanzapina el volumen de sustancia gris y de sustancia blanca aumentó. En animales ha sido informado que la clozapina y la olanzapina aumentan los niveles del ARN mensajero, del factor neurotrópico derivado del cerebro. Dicho factor aumenta el tamaño celular, estimula la plasticidad sináptica e incrementa la cantidad de axones mielinizados en el cerebro (Okugawa G. y otros 2007).

La combinación de olanzapina con antidepresivos parece conferir potenciación o aceleración del efecto de estos protegiendo al mismo tiempo contra la inversión del humor. La compañía que desarrolló la olanzapina combinó en una tableta única olanzapina y fluoxetina (OFC olanzapina fluoxetina). Esta combinación mostró eficacia con bajo riesgo de inversión del humor y obtuvo la aprobación de FDA para ese uso. Cuando la olanzapina se asocia a li o a valproato potencia la acción estabilizadora de estos (D¨Ottone A. 2008).

La olanzapína tiene eficacia antimaníaca demostrada similar al litio, el divalproato de sodio y el haloperidol,  también tiene efectividad para tratar síntomas psicóticos y mejorar el funcionamiento cognitivo (Wikinski S. y Jufe G. 2005). Se usa en el tratamiento agudo o de mantenimiento de episodios maníacos o trastorno bipolar, con o sin síntomas psicóticos,  en combinación con li o valproato.

Aunque las medicaciones antipsicóticas son significativamente más efectivas que los estabilizantes del humor en el tratamiento de manía aguda, algunos son mejores que otros sugieren investigaciones. El tratamiento con haloperidol, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, asenapina y ziprasidona, los estabilizantes del humor litio, carbamacepina, y valproato, disminuyen significativamente la manía después de tres semanas al comparar con placebo.
Los estabilizantes del humor gabapentina, lamotrigina y topiramato no fueron significativamente más efectivos que placebo. Haloperidol fue el que se diferenció más de placebo. Risperidona y olanzapina fueron menos descontinuados. Risperidona, olanzapina  y haloperidol serían considerados entre las opciones disponibles mejores para el tratamiento de manía aguda (Cipriani A. 2011).

En el tratamiento de los tics o síndrome de Gilles de la Tourette, se puede agregar un neuroléptico como pimocide, haloperidol, olanzapina o risperidona (Hollander E. y Wong Cheryl 2007).

Es útil en la agitación asociada con esquizofrenia y con manía. En casos extremos se pueden administrar 10 mg parenteral.

Se ha demostrado una tendencia hacia una mayor eficacia en pacientes resistentes cuando la dosis media de olanzapina fue establecida alrededor de 20-30 mg/día.

Es eficaz en trastornos de ansiedad: ansiedad generalizada, pánico, estrés post-traumático. También puede ser eficaz en anorexia, síndrome de La Tourette y tartamudez.

Se recomienda evaluar la glicemia en ayunas antes de iniciar el tratamiento con clozapina u olanzapina. Si los resultados son anormales y/o se detecta una historia familiar de diabetes u obesidad debe utilizarse otro antipsicótico o como alternativa monitorear frecuentemente al paciente. En pacientes seleccionados debe prevenirse  la ganancia de peso mediante recomendaciones dietéticas y actividad física programada. Las investigaciones metabólicas de pacientes obesos apoyan el uso de antidiabéticos orales como metformina, sin embargo, se necesitan estudios adicionales para poder recomendar su uso en psiquiatría (Baptista T. La Cruz A. Ángeles F. 2001).

La olanzapina  bloquea receptores D2, por lo que se presume eficaz en el tratamiento de corea y balismo. En dos casos con dosis de 7,5 y 5 mg, mejoraron corea y balismo (Jiménez F. y otros).

Dosificación: Se recomienda una toma diaria, antes de ir a la cama por su  efecto sedante. Cuando se usa por VO en esquizofrenia se usa 5 a 10 mg cada día, si es necesario hacer ajustes se usan 5 mg/día a intervalos de una semana o más. Si es requerido tratamiento de mantenimiento 10 a 20 mg/día.

         En monoterapia del trastorno bipolar se inicia con 10-15 mg/día, ajustar si es necesario 5 mg/día, máximo 20 mg/día. Si se combina con Li o valproato se inicia con 10 mg/día y se alcanza un máximo de 20 mg/día. Las tabletas desintegrantes se disuelven en la lengua se degluten con o sin líquido.

         Se usa por vía IM en agitación con una dosis recomendada de 10 mg, el rango puede oscilar entre 2,5 a 10 mg, con un máximo  tres dosis de 10 mg cada una separadas por 2 a 4 horas, con control de TA por riesgo de hipotensión ortostática (Triple i 2005).

         Las dosis pueden ser fatales desde los 450 mg en adelante. En caso de sobredosis se recomiendan medidas de soporte adecuadas, no usar simpaticomiméticos.

Contraindicaciones: No indicado en psicosis relacionada con demencia en ancianos porque se incrementa el riesgo de síncope y muerte.

Interacciones:

Anticolinérgicos: potenciación del efecto anticolinérgico.

Bloqueantes alfa 1: Potenciación de los depresores centrales.  Potenciación de efecto hipotensor.

Agonistas dopaminérgicos: antagonista del efecto prodopaminérgico.

Etanol: Aumenta la absorción de olanzapina.

Cimetidina: Aumenta concentraciones plasmáticas (Cp) de olanzapina vía inhibición del CYP450
Inductores del CYP1A2 (cabamazepina. Humo de cigarrillo): Disminuye Cp de olanzapina.

Inhibidores del CYP1A2 (fluvoxamina. Ciprofloxacina. Norflozacina. Jugo de pomelo): Aumenta Cp de olanzapina.

Inhibidores de CYP2D6 (ISRS. Quinidina): aumenta Cp de olanzapina.

Inhibidores de CYP3A4 (Ketoconazol. Eritromicina. Diltiazem. Verapamilo. Nefazodona) disminuyen Cp de olanzapina.
(Wikinski S y Jufe G. 2005).

El carbón activado reduce la biodisponibilidad de la olanzapina en un 50 a 60% .

Diazepam más olanzapina se ha observado sedación, un aumento ligero de la frecuencia cardíaca y sequedad de boca, no requiere ajustar las dosis (Bazire S. 2000).

Presentaciones en Venezuela:
 
ZYPREXA: Tabletas de 5mg y 10 mg.
ZYPREXA 10 MG. IM: Inyectable Fco-amp (vial) de 10 mg.
ZIPREZA ZYDIS tabletas orodispersables: 5 y 10 mg (SPILVA DE L. A. Y otros 2009/2010).

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WIKIPEDIA OLANZAPINA http://es.wikipedia.org/wiki/Olanzapina#Farmacolog.C3.ADa

 


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