LOS NEUROLÉPTICOS. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS

LOS NEUROLÉPTICOS. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS

         Existe la necesidad de tratamientos más efectivos. La mejoría de síntomas a través de modificaciones dietéticas o suplementos dietéticos representa modalidades posibles de tratamiento. En años recientes existe interés creciente en la posibilidad de que ácidos grasos poliinsaturados puedan beneficiar en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. Ácidos grasos omega 3, como ácido eicosopentaenoico y docosahexaenoico, son disponibles en peces de agua fría como el salmón. Ácidos grasos poliinsaturados omega 6 encontrados en vegetales, palma, soya, girasol, cuentan con menos evidencias de efectos saludables y pueden interferir con los efectos de  omega 3. Estudios proveen evidencia que el aceite de pescado puede ser útil como intervención preventiva en personas con alto riesgo. Modificaciones dietéticas, o el uso de ácidos grasos poliinsaturados pudieran beneficiar a enfermos esquizofrénicos (Compton M. 2010).

     Son un grupo de fármacos que en psiquiatría se usan como
antipsicóticos. Los típicos o tradicionales producen con más frecuencia  en el usuario manifestaciones neurológicas secundarias, tales como: parkinsonismo, distonías musculares agudas, acatisia, diskinesias, es decir manifestaciones extrapiramidales. Algunos de estos compuestos producen también manifestaciones autonómicas anticolinérgicas importantes, así como también hipotensión.

     El azul de metileno fue sintetizado la primera vez por Caro
en 1876, se trata de un derivado fenotiazínico, heterocíclico aromático, al que se le describen efectos sobre el SNC (cloruro de metiltionina), posee acción hipnótica y la capacidad de prolongar la acción de los barbitúricos (Millán J. 1973). Es un colorante que se usa para tratar la metahemoglobinemia, es antiséptico y cicatrizador. Retrasa el deterioro de las funciones cognitivas en enfermos de Alzheimer. Es soluble en agua. 

     La clorpromazina (CPM) fue sintetizada en 1952 por Charpentier; en 1953 Courvoisier y sus colaboradores describieron acciones ejercidas por esta sustancia, tales como: gangliolítica, adrenolítica, antifibrilatoria, antiedema, antipirética, antishock, anticonvulsiva, antiemética. Fue mencionada también su actividad potenciadora de algunos analgésicos y depresores del SNC (Courvoisier y col. 1953 citado por Baldessarini  R.1986).

     En 1954 fueron incorporados por Kline al arsenal antipsicótico los alcaloides de la rauwolfia; en 1958 las butirofenonas fueron utilizadas por Janssen (Taboada I. 1980).

     El término neuroléptico (NL) se encuentra en uso desde 1957, cuando fue propuesto por Delay y Denicker durante el II Congreso de Psiquiatría que se celebró en Zurich, para designar a la CPM y a los fármacos que tengan acciones semejantes a ésta (Millán J. 1973).

ESTRUCTURA QUÍMICA

Desde el punto de vista químico, los NL fueron clasificados por Deniker y Ginestet en 1971 (Deniker P. y Ginestet D. 1973 citado por Millán 1973) de la siguiente manera:
Fenotiazínicos
Tioxantenos
Dibenzotiazepinas
Derivados de la “Rauwolfia Serpentina”
Butirofenonas
Benzamidas substituidas

La fenotiazina tiene una estructura química de tres anillos, en la que dos anillos de benceno están ligados por un átomo de azufre y uno de nitrógeno. Si el nitrógeno se reemplaza por un átomo de carbono de doble ligadura con la cadena lateral, el compuesto se convierte en tioxanteno (Baldessarini R. 1986).

Es posible prolongar la actividad terapéutica de ciertos medicamentos mediante la esterificación de su fórmula si en ella existe una función alcohol. Existen pocos NL que contengan una función alcohol en su fórmula en los que interese prolongar la actividad, podemos mencionar la flufenazina, la perfenazina, la pipotiazina, el haloperidol.

Existe la siguiente clasificación:
Fenotiazinas:   Con cadena lateral lineal (alifática)
                            Clorpromazina
Levomepromazina
Con cadena lateral piperazínica
Trifluoperazina
Flufenazina
Con cadena lateral piperidínica
Tioridazina
Propericiazina
Tioxantenos:    Clorprotixeno
                          Tiotixeno
Dibenzotiazepinas:
                            Clotiapina
Derivados de la “Rauwolfia serpentina”
                            Reserpina
Butirofenonas:   
Haloperidol
Dehidrobenzperidol
Benzamidas substituidas:
                            Sulpiride
Las benzamidas substituidas se pueden clasificar de la siguiente manera:
Metoclopramida: antiemético, no NL
Sulpiride, Tiapride: desinhibidores a dosis bajas. Antialucinatorios a dosis altas.
Sulfopride: antialucinatorio (Puech A. 1984).

Existe la familia de las difenilbutilpiperidinas, donde se encuentra el fluspirileno, el penfluridol y el pimozide. También se cuenta con las dibenzoxasepinas como la loxapina (Baldessarini 1986).

Otro sistema de clasificación agrupa a los NL por su potencia antipsicótica, se relaciona con el uso clínico. Las drogas más potentes  son capaces de producir resultados clínicos con pocos mg. por dosis; se les llama también incisivos (trifluoperazina-flufenazina-tioproperazina). Agentes de alta potencia como el haloperidol (HP) son administrados a dosis bajas, generalmente causan más efectos extrapiramidales. Drogas de baja potencia como la CPM son administradas a dosis altas, tienden a causar sedación y efectos colaterales antiadrenérgicos y anticolinérgicos, se les llama también sedantes (tioridazina-levomepromazina) (Kessler K. and Waletzky J. 1981).

En la actualidad la clasificación de los neurolépticos (antipsicóticos) ha sido modificada  debido al advenimiento de  fármacos   denominados neurolépticos atípicos.

  • Los neurolépticos que mencionamos y clasificamos en los párrafos anteriores  constituyen el grupo de tradicionales o típicos.
  • Los neurolépticos   atípicos

Clozapina
Olanzapina
Sulpiride
Risperidona
Quetiapina
Aripiprazol
Ziprasidona
Otros

 

Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela:

CLORPROMAZINA          Clorpromazina                         amp 25 mg/2 ml

SINOGAN          Levomepromazina                             comp. 25mg, 100 mg
Sol gotas al 4%
                       Amp 25 mg

MODITEN         Decanoato de flufenazina                                 25mg (1 ml)

NEULEPTIL         Propericiazina                                              comp. 10 mg

LEPTAZINE          trifluoperazina HCl                       tabletas 5mg     10 mg

TRIFLUOPERAZINA    trifluoperazina HCl                    comp. 5mg 10 mg

ABILIFY          Aripiprazol                         tabletas 15mg     20mg      30mg

HALDOL DEPÓSITO          Haloperidol decanoato          amp 50 mg 1   ml

HALDOL          Haloperidol            amp 1ml. 5mg.   tab. 2mg   5mg   10mg

ORAP          Pimozide                                                   blister con 20 de 4mg

ZYPREXA          Olanzapina                   tab. 5 mg   10mg   Fco-amp 10 mg

ZYPREXA ZYDIS Olanzapina                  tab. orodispersables 5mg   10mg

LEPONEX          Clozapina                     Comp. ranurados   25 mg   100 mg

GEODON          Ziprasidona            40 y 80 mg/caps   sol inyectable 30 mg
en 1,2 ml de agua destilada
SEROQUEL     Quetiapina          comp.  25 mg   100 mg   200 mg   300 mg

RISPERDAL CONSTA     Risperidona                   inyectable 25 ó 37,5 mg

RISPERDAL QUICKLET     Risperidona                tab. 0,5 mg, 1mg, 2 mg

RISPERDAL          Risperidona                                tabletas   3 mg     4 mg
(Spilva A y otros. Guía de especialidades Farmacéuticas 2007-2008)

 

FARMACOCINÉTICA

         Factores relevantes comprometidos en la farmacocinética de los antipsicóticos incluyen:

    • Buena absorción en el tracto gastrointestinal
    • Un extenso efecto del primer paso hepático
    • Subsecuente alto clearence sistémico debido a la extracción hepática y el tiempo de circulación plasmática en el hígado
    • Distribución extensa debido a alto carácter lipofílico
    • Vida media plasmática alrededor de 20 horas
    • Ruta primaria de eliminación es metabolismo hepático.
    • Presencia de metabolitos con diversos perfiles (algunos pueden ser más efectivos que el fármaco padre como la mesoridiazina. Algunos no pueden  alcanzar el cerebro y algunos pueden ser más tóxicos que el compuesto padre.

La utilización de los niveles de fármacos en sangre para asegurar una
respuesta clínica óptima,  minimizar los efectos adversos o los efectos tóxicos es una práctica común en medicina. Las bases teóricas para el monitoreo plasmático se relacionan con algunos factores como:

    • La existencia de un lapso prolongado entre la administración del fármaco y la respuesta clínica
    • Diferencias importantes en la respuesta a la misma dosis, para el mismo diagnóstico entre los diferentes individuos
    • Puede ser útil para establecer la dosis mínima efectiva
    • Puede ayudar a establecer la dosis necesaria para obtener ciertas concentraciones cuando existe una correlación positiva entre una concentración estable y la dosis requerida.

Un número de razones metodológicas y clínicas no han permitido
alcanzar éxitos con el monitoreo de las concentraciones plasmáticas estables de los antipsicóticos. Las dificultades mayores son:

    • Tamaño insuficiente de las muestras
    • La inclusión de pacientes refractarios, no homogéneos, no cumplidores
    • Ajuste no determinado al azar de las dosis basadas en la respuesta, efectos adversos, o presentación inicial
    • Tratamientos concurrentes
    • Período de observación breve para la ocurrencia de los fenómenos clínicos
    • Tiempo variable de pruebas sanguíneas
    • Evaluación inadecuada de respuesta clínica
    • Presencia de numerosos metabolitos activos
    • Métodos de ensayos inadecuados

La clorpromazina es difícil para su estudio por  los muchos metabolitos  que confunden los resultados.

Estudios realizados con niveles plasmáticos de flufenazina VO o depósito IM  han establecido que niveles  entre 1 a 2,8 ng/ml pueden ser el rango ideal para la mayoría de los pacientes.

Niveles séricos de trifluoperazina entre 2 y 15 ng/ml, medidos de 10 a 12 horas después de la dosis (80 mg/día), se asociaron con mejoría clínica.

Los estudios realizados con haloperidol han resultado conflictivos, sin embargo, se puede establecer una ventana terapéutica entre 4,2 ng/ml y 16,8 ng/ml en plasma.

El valor del monitoreo plasmático de rutina es incierto, puede ser útil en las siguientes situaciones:
-Determinar el cumplimiento del paciente
-Establecer la farmacoterapia adecuada en no respondedores
-Evitar toxicidad debido a altos niveles plasmáticos     innecesarios
-Monitorear pacientes con otros trastornos médicos y/o psicotrópicos concurrentes u otras drogas médicas
-Hacer máxima la respuesta clínica donde los niveles  plasmáticos y respuesta estén establecidos
-Ayudar a establecer la dosis respuesta
-Proteger al médico en potenciales situaciones legales
(Janicak P y otros 1993. 138-147).

 Los niveles plasmáticos máximos de CPM se alcanzan dos    o 
tres horas después de la administración por VO, estos pueden disminuir si se encuentran alimentos en el estómago o si se administran concomitantemente medicamentos antiparkinsonianos. Los niveles plasmáticos permanecen hasta seis horas; los metabolitos se excretan hasta seis semanas después de suspendida la medicación. La concentración cerebral es superior a la plasmática hasta seis veces; más del 90% de la plasmática está ligada a proteínas. Se metaboliza en el hígado, se excreta por orina y heces.  La 7hidroxiclorpromazina es un metabolito activo.

Cuando los antipsicóticos se administran por vía IM, son aproximadamente tres veces más potentes que cuando se administran por VO. Los niveles plasmáticos máximos de antipsicóticos se alcanzan a los 20 minutos cuando se administran por vía IM.

Los antipsicóticos atraviesan la barrera hematoencefálica por ser liposolubles. La excreción se realiza en forma importante por la orina, aunque también ocurre por la vía biliar. Hay una fase de eliminación rápida de dos horas y una lenta de 30 horas que le corresponde al acumulado en tejido adiposo. Con la edad aumenta el riesgo de acumulación.

Las concentraciones plasmáticas máximas de HP se alcanzan de dos a seis horas después de la ingestión por VO, se mantiene una meseta de hasta 72 horas, los niveles plasmáticos son demostrables durante semanas  después de suspendida la ingestión; hay excreción biliar y renal.

Se ha observado disminución de las concentraciones plasmáticas de fármaco libre en pacientes que reciben dosis fijas de sostén, lo que se ha explicado por posible inducción de enzimas microsómicas  hepáticas por CPM, lo que pudiera apresurar su propio metabolismo. La principal vía metabólica es la hidroxilación, seguida por la conjugación con el ácido glucurónico.

Se ha demostrado que la edad ejerce efecto prominente sobre los niveles plasmáticos de NL, en los mayores los niveles plasmáticos son más bajos, lo que puede deberse a biotransformación más rápida y clearence del fármaco. Los niños y adolescentes generalmente requieren niveles plasmáticos de NL más bajos para alcanzar los efectos terapéuticos y disminuir los efectos colaterales (Teicher M. y Glod C. 1990).

Se desarrolla tolerancia a los efectos sedantes de la CPM y otras fenotiazinas, después de semanas de administración continua; no producen adicción.

La distribución de las benzamidas en el SNC no es homogénea; existen concentraciones altas en el hipotálamo. Penetran en el SNC solamente a dosis altas (Puech A. et al. 1984).

Los niveles sanguíneos terapéuticos para tioridazina (TRD) son los más altos conocidos entre los NL 2-8 microM. (Tune L. 1980 citado por Gould R. 1984). La TRD es metabolizada a mesoridiazina. La TRD al igual que todos los NL se encuentra ligada a las proteínas plasmáticas (Gould R. 1984).

El pimozide  que es un derivado de la difenilbutilpiperidina es eficaz administrado una vez al día por VO, los  niveles plasmáticos máximos se logran entre las tres y las seis horas, la vida media es de 18 horas. Se usan 2-6 mg como terapéutica de mantenimiento (Simpson G. y Lee H. 1982).

Se ha asumido que el decanoato de flufenazina tiene acción más prolongada que el enantato, induce menos efectos extrapiramidales.

Se ha demostrado que al suspenderse la medicación con flufenazina de depósito pueden continuar niveles plasmáticos substanciales hasta por seis meses (Morder S. et al. 1987).

FARMACODINÁMICA

         Las drogas NL se pueden clasificar por sus diferentes efectos sobre los receptores dopaminérgicos (DA): Relacionados a la actividad adenilciclasa (D1). No relacionados a la actividad adenilciclasa (D2).

         Las benzamidas sustituidas sólo afectan a los receptores D2, en contraste con los NL tradicionales. Las propiedades antipsicóticas de los NL en su mayoría se relacionan con efectos sobre los receptores DA límbicos.

         Los NL pueden clasificarse en grupos que difieren fundamentalmente en sus acciones a nivel molecular así como en su estructura química, sin embargo, parecen tener una característica común: todos disminuyen la actividad de los receptores DA. La mayoría tienen acción similar sobre los receptores alfaadrenérgicos, pero esta acción está aparentemente menos correlacionada con la actividad NL. La reducción de la actividad de los receptores dopaminérgicos puede ser producida por efectos postsinápticos. La reserpina interfiere con el almacenamiento intraneuronal y por lo tanto con la disponibilidad de los neurotransmisores (Carlson A. 1982).

         Hay la tendencia a clasificar las sustancias antipsicóticas disponibles así:

  • Medicamentos con marcada actividad antidopaminérgica en sistema estriado y estructuras mesolímbicas, con poca o ninguna actividad antinoradrenérgica, producen alteraciones extrapiramidales con poca o ninguna actividad antipsicótica, Ej. metoclopramida.
  • Substancias con capacidad bloqueante, tanto a receptores dopaminérgicos como noradrenérgicos en el estriado, mesolímbico y otras estructuras cerebrales con proyecciones catecolaminérgicas; producen alteraciones extrapiramidales y ejercen acción antipsicótica, ej. CPM, HP, molindona.
  • Substancias con predominio de efectos antinoradrenérgicos en el sistema límbico y sólo efectos antidopaminérgicos centrales débiles; poseen eficacia antipsicótica con mínimos efectos extrapiramidales ej. clozapina, TRD (Sulser F. y Robinson S. 1982).

La inhibición de la dopamina en la vía nigroestriada determina un predominio colinérgico, que tiene como consecuencia efectos extrapiramidales, que mejoran con los anticolinérgicos. La acción antidopaminérgica al ejercerse también en la vía tuberoinfundibular, antagonizaría la secreción de la hormona inhibitoria de la liberación de prolactina, por lo que puede elevar los niveles plasmáticos de prolactina y aparecer galactorrea. La acción antidopaminérgica a nivel de la vía córtico-mesolímbica, sería la responsable de las propiedades antipsicóticas.

El bloqueo que produce el HP sobre la activación de los receptores alfa adrenérgicos por aminas simpaticomiméticas, es menor que el producido por la CPM. La hipotensión es menos grave y menos frecuente que con las fenotiazinas sedantes.

El aumento de la concentración de la prolactina sérica, como un reflejo del bloqueo del receptor de DA, en pacientes tratados con NL está bien documentado (Rubin T. 1980 citado por Swigar M. 1984). Los intentos de relacionar las concentraciones de prolactina con la respuesta clínica, han arrojado resultados conflictivos; se ha sugerido que la evaluación de la respuesta de prolactina estaría en relación con la concentración de NL (Swigar M. et al. 1984).

La secreción de prolactina es inhibida por una acción dopaminérgica, más a nivel hipofisiario que cerebral; el receptor DA hipofisiario que influye en la secreción de prolactina, responde a los fármacos antipsicóticos de un modo virtualmente idéntico al de los receptores DA mesolímbicos y mesocorticales, los cuales se cree que median en la acción antipsicótica de los NL. La secreción de prolactina después de NL, puede relacionar con la respuesta clínica al menos en los esquizofrénicos varones, puesto que la secreción de prolactina está casi universalmente aumentada, en los pacientes psicóticos tratados con NL, la ausencia de tal incremento indicaría una mala dosificación, una mala absorción o un rápido metabolismo (Meltzer H. et al. 1982).

Pacientes maníacos tratados con pimozide (12-32 mg/día), exhibían correspondencia estrecha entre el tiempo de mejoría clínica y el inicio del aumento de prolactina en plasma entre el segundo y el cuarto día. No hubo diferencias significativas en los niveles de la hormona del crecimiento durante el episodio maníaco al compararlo con los  niveles en el paciente ya recuperado. El pimozide es un bloqueador relativamente específico de receptores DA, que ha sido encontrado efectivo en reducir la severidad de los síntomas maníacos (Cookson J. et al. 1982).

Remoxipride {5-3-bromo-N-[(1-etil-2-pirrolidinil) metil]-2,6 dimetoxibenzamida clorhidrato, monohidrato}, es un antagonista de los receptores de dopamina D2, con acción preferencial sobre el sistema dopamina mesolímbico, si se compara con el sistema nigroestriatal; esto hace pensar que la dosis terapéutica efectiva  en esquizofrenia, puede producir menos síntomas extrapiramidales que los NL clásicos (McCreadie R. et al. 1988). Fue retirado a las pocas semanas de su lanzamiento por provocar anemia aplásica.

Raclopride es un antagonista selectivo dopaminérgico D2, demostrado en estudios con tomografía por emisión de positrones (PET). Las dosis terapéuticas se asocian con ocupación del 70% de receptores. Es mejor tolerado que el HP.

Muchos pacientes esquizofrénicos exhibieron bajos niveles de neurotensina en LCR cuando no estaban recibiendo psicofármacos y eran comparados con voluntarios sanos; fue muy interesante encontrar que la neurotensina de estos pacientes alcanzó la normalidad durante el tratamiento con NL. Los pacientes esquizofrénicos que no tenían alteraciones en los niveles de neurotensina cuando no estaban recibiendo tratamiento, no presentaron cambios consistentes cuando recibieron NL. Todo indica que un grupo sustancial de esquizofrénicos puede tener bajos  niveles endógenos de neurotensina en una o más áreas cerebrales. Durante el tratamiento NL se incrementan los  niveles de neurotensina en estos pacientes. Estos hallazgos son consistentes con lo visto de que al menos parcialmente, los efectos beneficiosos de los NL pueden ser determinados por el incremento de neurotensina, un péptido endógeno similar a los NL (Widerlou E. 1982). La neurotensina es un péptido de 13 aminoácidos, está distribuida en el cerebro de forma similar a las neuronas dopaminérgicas, sobre todo en núcleo accumbens, amígdala, substancia nigra, hipotálamo. Experimentos realizados en animales han mostrado un efecto muy similar a los fármacos antipsicóticos (www.psiquiatría.com/boletin/num11/arti-libroshtm)

La constipación es un efecto secundario en pacientes que están siendo tratados con antidepresivos o con NL, como un resultado de la interferencia con el control neuronal de la actividad muscular colónica. El motilín es un péptido (hormona) circulante, que está comprometido en la inducción de complejos bioeléctricos en el colon. Estimula la movilidad gastrointestinal; Su actividad es mediada a través del receptor G-proteína del motilín, encontrado en células musculares lisas del sistema entérico. Niveles de motilín  significativamente elevados fueron encontrados en pacientes que recibían tricíclicos o NL. El motilín es un polipéptido producido por células de la mucosa duodenal y yeyunal. El mecanismo por el que ocurren los altos niveles de motilín es desconocido; podría ser un fenómeno fisiológico secundario que tiende a restaurar la motilidad intestinal (Allen J. et al. 1982).

La TRD además de los receptores colinérgicos muscarínicos, bloquea receptores D2 y alfa 1 adrenérgicos, histamina H1 y serotonínicos. Los NL y los antidepresivos tricíclicos manifiestan también propiedades semejantes a la quinidina, lo que puede ser relevante en algunas de sus manifestaciones cardiovasculares. La inhibición de la eyaculación por TRD es asociada presumiblemente con influencia en las contracciones de los conductos deferentes, las que in vitro son afectadas por drogas antagonistas del Ca. La TRD a niveles plasmáticos terapéuticos, bloquea los canales. La mesoridiazina, que es un metabolito de la TRD, también despliega actividad antagonista del Ca. En pacientes tratados con TRD los niveles plasmáticos libres de ésta y de su metabolito, pueden contribuir a antagonizar el Ca. La demostración directa de que la TRD y la mesoridiazina bloquean las contracciones musculares dependiente del Ca a concentraciones plasmáticas terapéuticas, sugiere que los canales del Ca antagonizados pueden provocar la inhibición de la eyaculación. También queda sugerido que las acciones cardíacas de la TRD pueden derivar al menos en parte de las propiedades antagónicas de los canales de Ca (Gould R. et al. 1984).

La clozapina {8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b, e] [1,4] diazepina} pertenece a la clase química de las dibenzodiazepinas, se relaciona químicamente con la loxapina. La clozapina tiene efectos bloqueantes de la actividad serotoninérgica (S2), adrenérgica (alfa 1) e histaminérgica H1, y es un potente antagonista de los receptores muscarínicos. Su ligadura a los receptores D1 y D2 es relativamente débil. Produce pequeñas elevaciones transitorias de la prolactina sérica, aunque sean administradas dosis medias y elevadas (Kane J. et al. 1988). Posee acción bloqueante débil sobre receptores D3 y D5, presenta potentes efectos sobre receptores D4.

La reserpina es el alcaloide principal de la rauwolfia, causa depleción de las catecolaminas y de la serotonina en el cerebro. La distribución cerebral es uniforme.

USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA

         Agitación

         Alcoholismo

         Alteraciones Cerebrales Orgánicas Agudas

         Anorexia Nerviosa

         Ansiedad

         Antipsicóticos

         Autismo

         Cáncer

         Déficit Mental

         Depresión

         Esquizofrenia

         Estados Confusionales

         Exhibicionismo

         Neuroleptización Rápida

Neurosis

Pensamientos Obsesivos

Mantenimiento

Tics

Gilles de la Tourette

Vómitos

La politerapia antipsicótica se ha definido, como el empleo de dos o más fármacos de manera simultánea en un mismo paciente, para el tratamiento de un mismo trastorno con intenciones de incrementar la eficacia, con menos efectos secundarios. La politerapia tiene una incidencia entre 10 y 73%. La polifarmacia aumenta la posibilidad de efectos secundarios, incrementa la toxicidad, se aumenta la dosis media. La polifarmacia en el tratamiento de la psicosis no se circunscribe a la asociación de fármacos antipsicóticos. Es frecuente en pacientes esquizofrénicos y cuando se emplean antipsicóticos de depósito. Se justifica en casos resistentes si el uso es racional y prudente (Arilla J.A. 2010).

Los pacientes adultos con esquizofrenia que reciben politerapia con antipsicóticos, pueden ser tratados también de manera segura con monoterapia, según una investigación publicada en la revista American Journal of Psychiatry. Grupo con politerapia y grupo con monoterapia no  mostraron diferencias con respecto al control de los síntomas. Los pacientes del grupo con monoterapia mostraban pérdida de peso, con politerapia aumentaron de peso (Essock SM y otros 2011).

En episodios agudos de esquizofrenia, delirium tremens, paranoia, confusión, síndrome de Korsakov, se recomienda iniciar tratamiento con HP, 5-10 mg IV o IM cada hora hasta obtener control sintomático o hasta alcanzar un máximo de 60 mg/día, por VO se requiere el doble de la dosis mencionada. Esquizofrenia crónica 1-3 mg TID hasta 10-20 mg TID (eutimia. com. Salud Mental). (www.eutimia.com/psicofármacos/antipsicótico/haloperidol.htm).

El uso de HP parenteral ha sido cuestionado como veremos más adelante, debe ser usado sólo cuando las condiciones del paciente lo requieran, siempre con prudencia y vigilancia cercana del paciente, debe cambiarse a la VO   cuando se encuentre en capacidad de recibirla.  

Algunos investigadores han recomendado que a los pacientes esquizofrénicos ambulatorios les sea dado un ensayo de no medicación. Se describe un estudio piloto de 19 pacientes ambulatorios, estables, a quienes las dosis les fueron reducidas gradualmente a cero,  fueron restituidas sólo cuando se detectaron signos tempranos de descompensación. Una minoría de pacientes presentó signos de deterioro inmediato cuando se suspendió la medicación de mantenimiento; los síntomas deben ser controlados con medicación, estos pacientes ameritan control farmacológico permanente. Es posible abortar un episodio psicótico dando medicación antipsicótica a pacientes que desarrollan síntomas prodrómicos no psicóticos, tales como ansiedad e insomnio. No existe un mecanismo para identificar a los pacientes estables, por lo que se impone la reducción lenta, gradual,  vigilada, de la dosis. Sólo el 11% de los pacientes recayó y fue hospitalizado durante el estudio (Herz M. 1982). La tendencia actual es el uso de tratamientos prolongados.

Como un asunto práctico, un programa terapéutico intensivo con HP, para el tratamiento de esquizofrénicos, crónicos, resistentes, puede ser el siguiente:
1) la dosis diaria requerida probablemente se encuentra entre 30 y 150 mg /día, no es útil el uso de dosis más altas. La tendencia actual es usar dosis más bajas.
2) concentraciones plasmáticas entre 20 y 50 ng/ml proveerán un rango terapéutico conveniente.
3) el fracaso después de dos meses de tratamiento probablemente indica que el paciente no responderá a este antipsicótico.

Por razones que  son poco claras, algunos pacientes que fracasan en responder a una droga antipsicótica, pueden responder a otra.  (Hollister L. and Kim D. 1982).

Muchos médicos dan de rutina HP parenteral a pacientes con esquizofrenia aguda durante los primeros días después de la admisión, aún cuando la administración parenteral de psicofármacos conlleva riesgos y los pacientes psicóticos con frecuencia prefieren la medicación oral. Se dice que después de la administración endovenosa (IV) hay un incremento más rápido en los niveles sanguíneos de HP y una saturación más rápida de los receptores DA que después de la administración oral. Se usa como modelo el HP porque en contraste con la mayoría de los NL, no tiene metabolitos con actividad  terapéutica. En investigación realizada por Hans Jurgen Muller y col., dosis biológicamente equivalentes de HP fueron usadas sin encontrarse diferencias clínicas relevantes entre los que recibían medicación oral y los que la recibían IV, excepto para las primeras horas, cuando el tratamiento IV es superior; esta superioridad inicial del tratamiento IV puede explicarse por el incremento rápido de la cantidad de HP en la sangre. En contraste, el HP usado VO, requiere cinco horas antes de alcanzar la máxima concentración en sangre, ya que debe pasar por el tracto gastrointestinal. La superioridad terapéutica del HP IV vista inicialmente, no se pudo demostrar después, tampoco hubo diferencias en las correlaciones entre  niveles séricos de HP, niveles séricos de prolactina, efectos antipsicóticos y efectos extrapiramidales colaterales. Se puede concluir que el tratamiento IV en pacientes con psicosis aguda es inapropiado, la única indicación posible es iniciar el tratamiento de un paciente psicótico agudo con una o dos inyecciones de HP para tomar ventaja, por el tiempo que se requiere para alcanzar  niveles terapéuticos; después se debe administrar oralmente. 15 mg de HP parenterales equivalen a 24 mg VO (Jurgen Moller H. et al. 1982).

El sulpiride primero se usó para el tratamiento de trastornos gastrointestinales; más tarde fue introducido en el tratamiento de varias condiciones psicopatológicas, como neurosis, depresión y estados psicóticos. El valor potencial del sulpiride en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos,  adquirió interés particular desde que se ha dicho que el sulpiride puede inducir menos efectos colaterales extrapiramidales que los fármacos tradicionales. También se ha dicho que tiene un efecto especial en pacientes autistas. Se realizó un trabajo comparativo con pacientes que presentaban psicosis agudas de tipo esquizofrenia; pacientes que recibieron sulpiride tenían una dosis fija de 800 mg/día, la dosis fija de CPM fue de 400 mg/día por 8 semanas. Las manifestaciones autistas de retardo y depresión evolucionaron mejor con sulpiride que con CPM. Ambos fármacos redujeron las manifestaciones psicóticas en pacientes esquizofrénicos agudos jóvenes (Horuryd C. et al 1984).

Parece demostrarse que el 56% de los pacientes esquizofrénicos no
hospitalizados, tratados bisemanalmente con decanoato de FF (1,25-5 mg) experimentó recaída en el curso de un año; con dosis intermedias (2,5-10 mg/14 días), el 24% recayó; con dosis standard (12,5-50 mg/14 días) el 14% recayó. Dosis de mantenimiento por debajo de 5 mg. cada dos semanas aumentan el riesgo de recaída; dosis por encima de 25 mg. no parecen dar ventajas. Se sugiere que la respuesta terapéutica óptima se inicia sobre el límite de los 10 mg cada dos semanas (Hogarty G. et al 1988).

Las exacerbaciones psicóticas que ocurren en esquizofrénicos
tratados con FF de depósito, pueden ser manejadas aumentando la dosis de FF, lo que pudiera inclusive hacerse con clorhidrato de FF por VO (Morder S. et al. 1987).

         Se ha comparado, la respuesta clínica, la frecuencia e intensidad de los efectos colaterales y la incorporación a actividades entre dos grupos de esquizofrénicos crónicos, tratados ambulatoriamente durante seis meses con trifluoperazina 5-10 mg. por VO o 25 mg/mes de FF IM, sin encontrar diferencias significativas entre los dos grupos (Muñiz Y. Bueno R. Reyes A.).

         En la práctica diaria, cuando usamos decanoato de FF como terapéutica de mantenimiento, en pacientes esquizofrénicos de larga evolución, con tendencias a recaídas frecuentes, hemos obtenido buenos resultados con disminución importante del número de recaídas, o con algunas reagudizaciones discretas, cuando hemos usado dosis de 50 mg. IM cada 14 días, con buena tolerancia por parte de los pacientes. Esta dosis se ha alcanzado en pacientes que han recaído mientras recibían 25 mg/14 días.

         El palmitato de pipotiazina es un derivado fenotiazínico piperidínico, que al administrarse IM tiene una duración media de cuatro semanas. Es efectivo en psicosis crónica especialmente en esquizofrenia. La experiencia clínica sugiere una más baja incidencia de síntomas extrapiramidales que la observada con las fenotiazinas piperazínicas (Lynch D. et al. 1985).

         Algunos pacientes no recaen después de la suspensión de tratamiento NL que ha sido administrado por seis meses continuos; pacientes menores de 50 años de edad, que están recibiendo dosis bajas de medicación, tienen menos recaídas después de la descontinuación del fármaco. La mayoría de los pacientes que tienen recaídas previas, necesitan para mejorar dosis mayores que las requeridas en el brote anterior. La disminución progresiva no parece proteger a los pacientes contra una exacerbación de síntomas disquinéticos después de la suspensión de NL (Brauchey M. et al. 1981).

         Es recomendable que cuando un paciente sufre una recaída psicótica, se reinicie el tratamiento si éste había sido suspendido, con las dosis máximas del mismo fármaco con que había encontrado resultados satisfactorios en el brote anterior. Si no había sido suspendido el tratamiento, pero las dosis habían sido disminuidas, la misma recomendación anterior está vigente; en caso de que la recaída psicótica haya ocurrido, mientras el paciente estaba recibiendo tratamiento, a dosis que antes fueron útiles, entonces debe pensarse en la necesidad de recurrir a un fármaco diferente, si la dosis ha alcanzado niveles elevados  por tiempo suficiente.

         La investigación clínica ha establecido que el peligro de recaídas se disminuye notablemente, si los pacientes esquizofrénicos en remisión se mantienen en tratamiento con medicamentos NL. Cuando se comparan los pacientes sometidos a medicación oral diaria, con los sujetos tratados con inyecciones bisemanales de antipsicóticos de depósito, se aprecia que estos últimos presentan niveles más bajos de recaída (Lehmann H. 1982). Esta afirmación puede resultar controversial y debe tomarse muy en cuenta el fármaco usado por VO y la dosis administrada.

         Al administrar antipsicóticos de depósito en el tratamiento de mantenimiento de pacientes esquizofrénicos, es necesario seguir ciertas pautas como las que se mencionan a continuación:

  • La administración de antipsicóticos de depósito se inicia después de que el paciente ha sido estabilizado clínicamente con antipsicóticos orales.

 

  • La dosis inicial de antipsicóticos de depósito dependerá de la dosis oral del antipsicótico con la que se estabilizó al paciente.
  • La meta es lograr una dosis de mantenimiento efectiva lo más baja posible.

 

  • Si aparecen efectos colaterales son tratados sintomáticamente, esto puede conducir a reducir la dosis o a distanciar la aplicación del antipsicótico.
  • La reaparición de síntomas psicóticos puede ser tratada con dosis suplementarias de antipsicóticos orales, hasta estabilizar de nuevo al paciente; en la siguiente aplicación de los antipsicóticos de depósito se puede incrementar la dosis.

 

  • La escogencia del antipsicótico de depósito dependerá de la familiaridad del médico con el fármaco, de las respuestas previas del paciente, de los costos, de los efectos colaterales, del límite de la dosis y de la eficacia (Cornaty J. y Janicack P. 1987).

Antipsicóticos: Conversión oral (mg/día) a depósito IM (mg/2-4 semanas).

ORAL                                                                             DEPÓSITO IM
CPM     TRD     TFP     FF     HP     FF (2 semanas)     HP (4 semanas)
1.000   1.000    40       20     20          25                          50 a 150 

Pacientes esquizofrénicos crónicos hospitalizados, en un ensayo doble ciego recibieron pimozide una vez a la semana, o decanoato de FF una vez cada 14 días. No hubo diferencias en el índice de recaídas durante nueve meses. Todos los pacientes tratados con pimozide perdieron peso. Los niveles plasmáticos de pimozide fueron satisfactorios. Los niveles de prolactina plasmática confirmaron que en el grupo que recibió pimozide hubo fluctuación en el antagonismo con los receptores DA, mientras en el grupo que recibió FF, los niveles de prolactina plasmática en el intervalo entre inyecciones, estuvieron en el límite superior de lo normal. El pimozide tiene una larga vida media plasmática, encima de 50 horas en el hombre, lo que favorece la administración no diaria; cuando se administra cuatro días a la semana puede ser tan efectivo como el decanoato de FF en pacientes de hospital día y esquizofrénicos hospitalizados. Estudios farmacocinéticos también han señalado que una sola dosis produjo altos niveles plasmáticos sin incrementar los problemas parkinsonianos, al igual que la misma dosis repartida en cuatro días. La evidencia clínica y farmacocinética sugiere que una sola dosis semanal  podría ser efectiva como terapia de mantenimiento; 12,5 mg de decanoato de FF semanal equivalen a 8 mg de pimozide diario (Mc Creadie R. et al. 1982).

     Investigadores canadienses encontraron, que pacientes tratados con  antipsicóticos interdiarios no presentaron más recaídas que aquellos que los tomaban diarios. Hallasgos recientes han determinado, que el bloqueo sostenido de D2 no es requerido y que puede hasta causar tolerancia o disminución de la eficacia,  así como aumento de riesgo de efectos secundarios (Saunders B. 2010).

     La terapéutica antipsicótica de mantenimiento puede definirse como la continuación del tratamiento con fenotiazinas u otros antipsicóticos, después de haber alcanzado el máximo beneficio; su objetivo es prevenir una recaída. El mantenimiento de una terapéutica antipsicótica, que continúa durante muchos años es costoso. Por los estudios conocidos se puede deducir que, cuanto menor sea el grado de reducción de las dosis y más gradual el proceso, más baja será la proporción de recaídas. Se han proclamado ventajas de la medicación intermitente: se puede conseguir ahorrar dinero y tiempo de vigilancia, y se pueden disminuir los efectos secundarios. Si en cualquier momento de la disminución de las dosis de mantenimiento, un paciente muestra signos de recaída o de reagudización psicótica, la dosis puede ser aumentada y congelada al nivel efectivo más bajo posible; después de tres a seis meses la reducción de la dosis se puede reiniciar, con disminuciones menores o menos frecuentes. El punto final es no administrar medicamentos, o sólo una cantidad simbólica, siendo lo último preferible para los pacientes que necesitan visitar al médico para poder funcionar (Gardos G. y Cole J. 1982).

     La mayoría de los trabajos controlados continúan encontrando a un subgrupo de 10 a 20% de pacientes esquizofrénicos, que obtienen poco beneficio de la terapia NL típica. Ensayos con medicación de mantenimiento indican que entre los pacientes que inicialmente respondieron a la medicación, 20-30% pueden recaer durante los dos primeros años de tratamiento de mantenimiento. Los resultados de muchos ensayos clínicos sugieren beneficio potencial con la clozapina, en pacientes que son enfermos más severos o refractarios al tratamiento. Hay evidencia de superioridad de clozapina sobre CPM en pacientes resistentes al tratamiento con antipsicóticos típicos (Kane J. et al. 1988).

     En pacientes esquizofrénicos que han recibido beneficios de los NL,  en los que ya se alcanzó el tope máximo de mejoría, o en los que es deseable mantener la dosis de NL lo más baja posible, la adición de alprazolam puede conferir beneficio adicional o, quizás cualitativamente diferente. La combinación alprazolam-NL, redujo los síntomas positivos y negativos en esquizofrénicos hospitalizados; los efectos beneficiosos se revirtieron al reducir o al descontinuar el alprazolam. Los beneficios más marcados se aprecian a dosis de 3,5 a 4 mg/día de alprazolam (Wolkowitz O. 1986).

     Que sabemos acerca del tratamiento de la esquizofrenia:
- los antipsicóticos mejoran los síntomas positivos de la esquizofrenia
- los antipsicóticos tienen un impacto modesto sobre
Síntomas negativos
Cognición
-los síntomas residuales permanecen en la mayoría de los pacientes
-los síntomas residuales subyacen en la incapacidad funcional en esquizofrenia crónica
Sabemos que los síntomas negativos y los síntomas residuales ocurren en la mayoría de los esquizofrénicos. Dejan incapacidad funcional. La intervención temprana y la prevención de recaídas pueden disminuir la severidad de síntomas residuales. Para el futuro resultan prometedores inhibidores de recaptación de glicina como preventivos de síntomas negativos y de cognición (Nasrallah H y otros 2011).

     La esquizofrenia resistente o refractaria al tratamiento ocurre cuando hay una respuesta insuficiente a tratamientos óptimos sucesivos.
Kane en 1988: el proceso terapéutico de al menos tres ensayos de tratamiento con fármacos antipsicóticos a dosis plena, usando como referencia 400-600 mg de clorpromazina. Se añadió la falta de adherencia por el paciente al tratamiento. En la actualidad se habla de recuperación incompleta (Quintero J. y otros 2011)

         Estudios separados han sugerido que concentraciones séricas de HP de 8-18 ng/ml. (Magliozzi 1981 citado por Swigar M. et al 1984) están asociadas con buena respuesta en el tratamiento de psicosis aguda. Se asoma la posibilidad de ventana terapéutica con respuesta mala a concentraciones más altas. Dosis bajas (en hombres 0,36 + 0,16 mg/Kg.; en mujeres 0,25 + 0,10 mg/Kg.) (5-20 mg de HP) y niveles plasmáticos bajos de HP  parecen ser útiles para el manejo de los pacientes con psicosis aguda. Se sugiere que mujeres con alta respuesta a prolactina, en relación a la concentración de HP, tienen una buena respuesta clínica temprana (Swigar M. et al. 1984). La literatura sobre este aspecto da resultados diferentes, acerca de los límites de la ventana terapéutica, las cifras aquí expresadas  son coincidentes con las aportadas por diversas investigaciones. Lo aquí expresado difiere de lo encontrado en alguna literatura revisada en este texto donde se habla de dosis más altas, el criterio  expresado en este párrafo es más beneficioso.

         En el manejo de pacientes agitados, potencialmente violentos, cuando la palabra ha sido inútil o insuficiente, resulta necesario el empleo de drogas sedantes. Antes se usaban barbitúricos solos; al introducirse la CPM, ésta fue efectiva IM, pero el dolor y la hipotensión fueron factores limitantes para su uso. Una combinación de 100 mg. de CPM y 130 mg. de fenobarbital sódico, con frecuencia evitó la necesidad de dosis repetidas, y se estableció el principio de combinar un antipsicótico con un hipnótico sedante. El HP y otros NL de alta potencia, fueron bien tolerados después de inyección IM en substitución de la CPM, sólo hasta el advenimiento de una forma absorbida IM de lorazepam (En Venezuela no existe esta presentación), se pudo reemplazar al barbitúrico por BDZ. La combinación de un antipsicótico y de un hipnótico sedante, provee control farmacológico excelente de la conducta agitada, con poca sobresedación y distonías. La combinación HP y lorazepam, ha resultado superior a la administración de ambos solos. Cuando se ha usado HP IV, se requieren dosis similares a cuando se usa IM, aunque con una respuesta algo más rápida (Gauza Treviño E. et al. 1989).

         Cuando se  potencian los efectos sedantes de la CPM administrando conjuntamente fenobarbital, se debe tener la precaución de no colocarlos juntos en la misma inyectadora porque ocurre un fenómeno de floculación.

         Las ventajas de la neuroleptización rápida (5-10 mg de HP IM o IV cada 30 o 60 minutos hasta controlar la agitación): Se dice que controla los síntomas rápidamente, acorta el período de hospitalización, la incidencia de reacciones adversas es baja (Neborski et al. 1981, citado por Bollini P. et al. 1984). Esta casi inocuidad resulta controversial y algunos trabajos no han podido confirmarla.

         En la actualidad son pocas las oportunidades en que se usa como tratamiento de primera línea,  al contrario de lo expresado en el párrafo anterior se habla de riesgo incrementado de efectos secundarios.

         Se ha dicho por otra parte, que las altas dosis no tienen ventajas significativas y que hay alta posibilidad de iatrogenia, con la recomendación de usar regímenes más conservadores (Bollini P. Et al. 1984).

         El delirium (estado confusional), es una emergencia médica; se ha dicho que el HP es la droga de elección para su tratamiento. Se ha propuesto terapia NL IV rápida, utilizando una combinación de HP y lorazepam, para pacientes confusos agudos y pacientes agitados con cáncer; se ha concluido:

  • Un régimen de dosis altas usando HP y lorazepam, puede producir control neuroconductual en pacientes con alteraciones cerebrales orgánicas agudas.
  • No se observan efectos adversos en los sistemas respiratorios y cardiovasculares que pudieran atribuirse a este régimen.
  • Los síntomas extrapiramidales se controlan fácilmente, con una combinación de benztropina y clorhidrato de difenhidramina (Anderson B. 1984).

Se ha observado que la loxapina parece aliviar los síntomas depresivos en los pacientes psicóticos, con más efectividad que los otros NL. La loxapina es desmetilada a amoxapina, esto sugiere que la loxapina puede ser útil para el tratamiento de pacientes psicóticos con depresión, sola o en combinación con amoxapina. La dosis de loxapina recomendada es de 250 mg/día. Se sugiere que la combinación loxapina-amoxapina puede ofrecer una alternativa racional, para el tratamiento de algunos pacientes depresivos psicóticos. Es necesario controlar los niveles sanguíneos de amoxapina cuando se usan combinados, porque pueden alcanzarse niveles tóxicos (Goldschmidt T. and Burch E. 1982).

         En pacientes esquizofrénicos que presentan sintomatología depresiva importante, bien sea como una manifestación más de la enfermedad,  o cuando sospechamos que la depresión es consecuencia del tratamiento farmacológico, como ocurre con frecuencia cuando empleamos FF de depósito, hemos agregado al NL medicación antidepresiva como imipramina o amitriptilina, a bajas dosis, con  buenos resultados,  desaparición completa de las manifestaciones depresivas, que reaparecen cuando el antidepresivo es suspendido.

         Pacientes intoxicados con fenciclidina presentan síntomas psicóticos; reportes clínicos han recomendado el uso de HP 5-10 mg IM (Castellani S. 1982). En nuestro medio  pueden ocurrir crisis de excitación y verdaderos cuadros psicóticos en consumidores de drogas como cocaína, psilocibina, LSD,  en esos casos se ha usado con éxito HP o antipsicóticos sedantes como la CPM.

         El tratamiento con HP en el síndrome de Gilles de la Tourette, ha sido efectivo en el 75% de los casos. Se ha reportado una forma familiar de exhibicionismo secundario a síndrome de Tourette. Los pacientes respondieron rápida y completamente al tratamiento con HP, el que eliminó tanto el exhibicionismo como los pensamientos obsesivos asociados; se inició con 0,5 mg/día, se incrementó semanalmente 0,5 mg, hasta 5 mg/día (Commings D. and Gursey B. 1982).

         Una revisión hecha de la literatura de niños y adultos, con el síndrome de Gilles de la Tourette, indica que el HP es un tratamiento efectivo para este trastorno, mejoran del 73 al 92% (Shapiro E. and Shapiro A. 1980 y 1981, citados por Shapiro A. 1983). No todos los pacientes tratados con HP mejoran lo suficiente, el manejo requiere el tratamiento por un médico experimentado en psicoquimioterapia, por los frecuentes efectos secundarios indeseados aun a bajas dosis, lo que limita su utilidad. Aunque el HP y el pimozide (difenilbutilpiperidina) tienen efectos bloqueadores DA, el HP puede tener más efectos bloqueantes de NA que el pimozide, lo que hace pensar que el pimozide puede ofrecer más mejoría y pocos efectos sedativos, aquinésicos, depresivos, antimotivacionales y cognitivos, para pacientes con síndrome de Tourette. Hay reportes que evidencian la efectividad de pimozide para el tratamiento con tics y del síndrome de Tourette, con mejores resultados y menos efectos colaterales que el HP en algunos pacientes (Shapiro A. 1983).

         El HP en dosis de 0,5 a 3 mg/día, tiene algunos efectos beneficiosos para los niños autistas. Disminuye significativamente las conductas mal adaptativas en el salón de clases, y en situaciones semiestructuradas en el salón de juegos. Las dosis muy altas pueden afectar las funciones cognitivas; a dosis de 0,025 mg/Kg./día, habrá efectos positivos sobre estas funciones. El efecto colateral más común fue sedación, lo que interfiere claramente con el aprendizaje (Anderson L. et al. 1984).

         Estudios doble ciego controlados con placebo, proveen evidencia fuerte de la eficacia del palmitato de pipotiazina para reducir los niveles de conducta difícil y violenta en los enfermos deficitarios mentales, fue bien tolerado por los pacientes. Los resultados sugieren que una inyección mensual de 50 mg. de palmitato de pipotiazina, puede favorecer el control de los deficitarios mentales con problemas de conducta, con reducción de los niveles de conducta difícil y disruptiva (Lynch D. et al. 1985). Resultados similares pueden encontrarse con decanoato de FF (en Venezuela no disponemos de pipotiazina).

         Las fenotiazinas, especialmente la CPM, han sido consideradas durante largo tiempo las drogas de elección en la anorexia nerviosa. Se ha señalado un efecto beneficioso sobre el apetito e incremento de peso en pacientes con pérdida de apetito y/o malnutrición al usar sulpiride (Vandereicken W. 1984).

         Se ha encontrado mejoría altamente significativa en los síntomas de ansiedad y depresión, en alcohólicos tratados con tiapride (N-dietilaminoetil 2-metoxi-5-metilsulfonil benzamida). El efecto beneficioso se ha observado sobre: tremor, agitación, trastornos gastrointestinales, apetito, neuroticismo, ansiedad, depresión, autoestima; los períodos de abstinencia posteriores al tratamiento fueron más prolongados; la cantidad de etanol ingerido en períodos de ingesta alta fue menor. El tiapride es relativamente inocuo si se ingiere en dosis altas (300-1200 mg/día) y no hay evidencia de reacción sinérgica con el alcohol (Shaw G. 1987). Existen investigaciones que niegan estos efectos beneficiosos que hemos mencionado aquí.

         La CPM y especialmente el HP por su menor poder sedante, han sido muy empleados en la corea de Huntington. Los movimientos coreicos seniles también mejoran con fármacos antipsicóticos; suele ser suficiente 1 mg de HP cada 12 horas o 25 mg de CPM como dosificación inicial, con aumento lento hasta lograr mejoría de los síntomas (Goetz C. et al. 1981 citado por Bueno J. y col. 1985).

         Las fenotiazinas se usan en trastornos que se manifiestan por vómitos, como uremia, gastroenteritis, carcinomatosis, enfermedad por radiación; también se usan en emesis producida por fármacos como estrógenos, tetraciclinas, morfina, meperidina, agentes usados en quimioterapia del cáncer, disulfiram. También se han usado en náuseas y vómitos del embarazo. No alivian el mareo por movimiento. Otro uso interesante es el hipo rebelde (Baldessarini R. 1986).

EFECTOS SECUNDARIOS

         Extrapiramidales

         Síndrome Parkinsoniano

         Anticolinérgicos

         Disminución de la motilidad esofágica

         Distonía laringofaríngea

         Disquinesia tardía

         Marcha en el lugar

         Acatisia

         Distonía tardía

         Síndrome del conejo

         Síndrome neuroléptico maligno

         Disfunciones sexuales en hombres

         Antiemético

         Endocrinológicos

         Letargo-somnolencia-estupor-coma

         Depresión 

         Oculares

         Pigmentación de piel

         Fotosensibilización

         Hipersensibilidad

         Ictericia colestásica

         Cardiovasculares

         Incremento en el peso corporal

         Agranulocitosis

         Neutropenia benigna

         Electroencefalográficas

         Disminución del umbral convulsivante

         Riesgo de tromboembolismo venoso

         Son muy importantes y frecuentes los efectos adversos extrapiramidales cuando se administran fármacos antipsicóticos; pueden mencionarse: distonías agudas, acatisia, parkinsonismo, discinesias tardías, Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).

         Los efectos colaterales de los NL, que son frecuentes y en especial desagradables en ancianos son: sedación, hipotensión ortostática, síntomas extrapiramidales, síntomas anticolinérgicos. La sedación en el viejo puede producir o agravar insomnio nocturno, puede incrementar la confusión y desorientación del paciente demente, lo que además puede aumentarse en la noche y traducirse en mayor agitación. La hipotensión ortostática puede determinar caídas con consecuencias obvias, más frecuente en la noche cuando el anciano se levanta a orinar. Las manifestaciones extrapiramidales podrían simular un cuadro depresivo, que al ser tratado como tal, agravaría la sintomatología, el uso de relajantes musculares centrales, para contrarrestar los efectos extrapiramidales de los NL en ancianos, puede agravar las manifestaciones anticolinérgicas (Salzman C. 1982).

         En la literatura se ha conseguido que pacientes asiáticos requieren dosis de NL más bajas que las necesitadas por otros, y que estos asiáticos son más propensos a sufrir  efectos colaterales extrapiramidales. Estudios comparativos controlados indican que los pacientes asiáticos psicóticos necesitan dosis neurolépticas significativamente más bajas que los controles blancos, para contrarrestar manifestaciones psicopatológicas del mismo grado. También los síntomas extrapiramidales ocurrieron a dosis más bajas en pacientes asiáticos.  Estas observaciones son evidencias para afirmar la existencia de variaciones étnicas (Lin K. and Finder E. 1983).

Durante la administración de fármacos antipsicóticos puede ocurrir un síndrome parkinsoniano idéntico al parkinsonismo idiopático: acinesia, facies en máscara, disminución de los movimientos de los brazos, rigidez, temblor fino (4-6 Hz) en reposo, principalmente en extremidades superiores.

Con mucha frecuencia observamos pacientes que reciben antipsicóticos que se quejan de boca seca, lo que es explicado por los efectos anticolinérgicos que éstos tienen en su mayoría; sin embargo, también podemos ver algunos pacientes que cuando reciben fenotiazinas piperazínicas como la trifluoperazina, presentan sialorrea  importante. La sialorrea también está descrita en pacientes tratados con clozapina, se explica porque la clozapina es agonista de los receptores muscarínicos M4, por lo que se produce saliva, también se ha explicado porque se antagonizan los receptores alfa 2 lo que ocasiona liberación de NE y acetilcolina, estos receptores están presentes en glándulas salivales por lo que  se aumenta el flujo sanguíneo de las glándulas, con secreción excesiva de saliva como consecuencia, también la sialorrea se ha explicado por problemas de deglución. (Opciones Terapéuticas en el Tratamiento de la sialorrea.  www.bago.com/bago/bagoorg/biblio/ser24meb.htm)

         Una disminución de la motilidad esofágica se ha pensado como responsable para muchos casos reportados de muerte súbita por asfixia ocurridos desde la introducción de los NL (Plachta A. 1965 citado por Moss H. 1982). Más recientemente, distonía laringo-faríngea ha sido discutida como una causa posible de asfixia asociada a NL; también ha sido reportada disfagia acompañando al uso de NL (Meuvek M. 1981 citado por Moss H. 1982).

         La disquinesia tardía ha sido reconocida como un efecto tardío, con implicaciones de salud pública importantes (Task Force Report of the American Psych. Assoc. 1980 citado por Faheem 1982). Se ha descrito disquinesia respiratoria y disartria, sin disquinesia orobucal o   corporal, y se ha relacionado con la disquinesia tardía (Faheen 1982). En una investigación realizada sobre prevalencia de discinesia tardía en pacientes de psiquiatría del IAHULA, con tratamiento antipsicótico prolongado, Mérida Venezuela, durante un año, 1998,  se encontró que el 6,35% de los pacientes presentaron discinesia tardía (Stacciotti D trabajo especial de grado como psiquiatra 1998).

         La disquinesia tardía consiste en movimientos involuntarios estereotipados coreoatetósicos, movimientos de la lengua, músculos masticatorios y de la mímica, tortícolis, diferentes grupos musculares del cuerpo; desaparece durante el sueño y se incrementa con el estrés.

         Se cree que la incidencia de disquinesia tardía se incrementa con el uso prolongado de medicación antipsicótica, se ha estimado más alta del 40% (American Psychiatric Association 1980 citada por Herz M. 1982).

         Se piensa que la disquinesia tardía es el resultado de hipersensibilidad de receptores postsinápticos DA en el sistema nigroestriado. Hay sugerencias de que por lo menos en subgrupos de pacientes con disquinesia tardía, ésta se asocia con incremento de la actividad noradrenérgica. Se han encontrado concentraciones significativamente más altas de noradrenalina en LCR de pacientes con disquinesia tardía, comparadas con disquinesia espontánea y controles no disquinéticos. Hay evidencia creciente que indica que los NL bloquean receptores betanoradrenérgicos. Se han encontrado grupos de pacientes con disquinesia tardía, con elevación plasmática de dopamina betahidroxilasa y actividad renina. Se ha reportado mejoría en la disquinesia tardía con drogas interactuantes con receptores noradrenérgicos tales como propanolol y clonidina (Jeste D. et al. 1984).

         Una teoría etiológica importante propone que la denervación química crónica de las neuronas DA, en los núcleos de los ganglios basales y en la substancia nigra, produce una sensibilización de estas neuronas, que se evidencia de varias maneras: incrementada afinidad de receptores postsinápticos DA, incremento de la densidad de estos receptores, lo que da inicio a los signos clínicos de disquinesia tardía (Lieberman J. et al. 1989).

         También se mencionan como posibles agentes etiológicos  el daño de neuronas gabaérgicas, liberación de radicales libres tóxicos, aumento de mecanismos de conducción del K,  participación del sistema inmunológico.

         No todos los pacientes expuestos a NL desarrollan disquinesia tardía; muchos pacientes expuestos a NL por períodos largos, no han desarrollado la entidad. Los NL y sus propiedades bloqueadoras de receptores NA, deben interactuar con alguna vulnerabilidad preexistente para que el síndrome ocurra. Es concebible que la disfunción cerebral, asumida como asociada con la fisiopatología de las disquinesias tardías, pueda ser reflejada en las medidas de funcionamiento, aún en ausencia de deterioro clínico aparente del estado cognitivo (Struve F. et al. 1983).

         Se ha asumido que el decanoato de FF tiene acción más prolongada que el enantato y que produce menos efectos extrapiramidales. En estudios epidemiológicos de disquinesia tardía, en 261 pacientes esquizofrénicos con terapéutica de mantenimiento prolongada con NL, se encontró una incidencia incrementada de disquinesia tardía en pacientes tratados con FF (Chouinard G. 1979). Parece ser que el enantato de FF tiene un efecto bloqueante DA mayor que el decanoato. Los pacientes tratados con algún ester de FF se reúnen en dos grupos: los que se estabilizan a dosis bajas, 25 mg o menos por inyección, y aquellos que requieren aumentos graduales por la emergencia de elementos psicóticos, hasta exceder 250 mg por inyección de decanoato y 325 mg de enantato. Se ha sugerido que este incremento de las dosis puede ser requerido  en ciertos casos por tolerancia del SNC al efecto antipsicótico y que la tolerancia ocurre como resultado de supersensibilidad mesolímbica DA (Chouinard G. 1978-1980). Las dosis mencionadas nunca han sido usadas por nosotros aunque han existido reportes que las favorecen.

         Una disquinesia por suspensión puede ocurrir cuando los NL son suspendidos repentinamente después de un período prolongado de tratamiento. El cuadro clínico es usualmente idéntico al de la disquinesia tardía, excepto que los síntomas se resuelven espontáneamente en días o semanas. Los anticolinérgicos no parecen ser beneficiosos. La disquinesia por suspensión parece ser un estado temprano reversible en el desarrollo de la disquinesia tardía. Las disquinesias inducidas por drogas se han clasificado dentro de tres categorías: 1) disquinesia tardía, la cual aparece primero durante la administración de NL, se empeora con la suspensión de la droga, tiende a persistir. 2) disquinesia oculta, la cual no ocurre durante la administración de droga, aparece primero cuando la droga es suspendida, puede ser persistente. 3) disquinesia de suspensión, la cual ocurre sólo después de la suspensión del fármaco, tiene duración limitada. Ciertos factores parecen estar asociados con el desarrollo de disquinesia tardía, tales como haber tomado NL, ser anciano, ser mujer (Weller R. and Mc Knelly W. 1983).

         Lo típico es que la disquinesia ocurre después de años de tratamiento con NL, aunque ocasionalmente puede ser vista después de tratamientos cortos; la evidencia permite aseverar que los síntomas complejos que constituyen la disquinesia tardía, son significativamente más comunes en pacientes tratados con NL que en población comparable no tratada con ellos. Se hacen las siguientes recomendaciones: 1) La administración prolongada de NL a pacientes psiquiátricos no esquizofrénicos sería descartada. 2) Los NL serían prescritos con precaución a pacientes ancianos. 3) La necesidad para tratamiento prolongado con NL debe ser revisada en forma individual para cada paciente. 4) El posible riesgo de disquinesias tardía sería discutido con todos los pacientes y de ser posible  con sus familiares, sobre todo si el tratamiento excederá de tres meses. 5) El uso rutinario de antiparkinsoniano como profiláctico es erróneo; estas drogas exacerban la disquinesias preexistente o incrementan el riesgo para que aparezca (Jeste D. and Wyatt R. 1981).

Han sido descritos los siguientes subtipos clínicos de disquinesia tardía: 1) Distonía tardía inducida por NL, inicio tardío, trastorno de movimientos persistente que afecta los  miembros, el tronco, el cuello o la cara. 2) Blefarospasmo, puede ser un tipo de distonía tardía que afecta a los ojos. 3) Síndrome disquinético, la acatisia domina el cuadro clínico, puede  ser reversible, responde bien a dosis combinada de TRD, alprazolam y etopropazina (Gardos G. et al. 1987).

Los trastornos motores inducidos por fármacos antipsicóticos pueden presentarse al inicio de un tratamiento: distonías agudas; en fase subaguda: acatisia, parkinsonismo; avanzadas: disquinesias tardías.
Las disquinesias tardías son clínicamente polimorfas, pronóstico reservado. Pueden causar invalidez. No existe tratamiento efectivo.
Es un trastorno de movimiento, aparece con el uso crónico de fármacos, al menos tres meses. Más frecuente fármacos que intervienen en la trasmisión dopaminérgica. Antipsicóticos, bloqueadores de los canales de calcio, ISRS, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, proquinéticos intestinales y otros.
La disquinesia tardía se puede presentar como: corea tardío, mioclonía tardía, distonía tardía, corea bucolingual tardía o disquinesia bucolingual.
Estudios muestran una prevalencia de 14% en pacientes que reciben antipsicóticos tradicionales. La prevalencia aumenta con la edad. La bucolingual afecta más a poblaciones mayores, las formas distónicas a poblaciones jóvenes. Predominio en el sexo femenino.
La más usual es la bucolingual, movimientos involuntarios de la lengua, incoordinados, sin finalidad aparente, también movimientos de los labios (Venegas P. 2003).

         Aunque nuestra experiencia en el tratamiento prolongado de pacientes psicóticos es amplia, no hemos diagnosticado tantos casos de disquinesia tardía como lo que uno debía esperar al considerar la literatura.

         Algunos pacientes expuestos  a terapia NL crónica, pueden ser observados mientras están de pie, descansando el peso corporal alternativamente de pie a pie, como si marchasen en el mismo lugar. La clasificación de este síndrome no es clara. Se ha descrito como síntoma de acatisia, o como una transición en el desarrollo de disquinesia tardía, o como una manifestación de disquinesia tardía. Los autores determinaron una prevalencia de marcha en el lugar de 9%, en pacientes de hospitalización crónica. No señalan diferencia de sexo; los hallazgos preliminares señalan una respuesta variable de la marcha en el mismo lugar a los anticolinérgicos (Frost L. et al. 1989).

         Más del 75% de los pacientes con movimientos involuntarios presentan disfunción cognitiva, con un grado marcado de mutismo y signos negativos de esquizofrenia. Estudios han encontrado que pacientes esquizofrénicos crónicos, deteriorados, con movimientos involuntarios, tienen mayor evidencia de anormalidades topográficas cerebrales, como dilatación ventricular, que los que no presentan tales movimientos. La relación entre movimientos involuntarios y signos clínicos, también se puede ver en pacientes esquizofrénicos  nunca expuestos a NL (Waddington JU. et al. 1986). Está descrita la aparición de manifestaciones de disquinesia tardía en pacientes esquizofrénicos que nunca han recibido tratamiento NL, esto dificulta el establecer en que pacientes las manifestaciones disquinéticas son consecuencia de la farmacoterapia.

         La distonía tardía designa posturas persistentes, que se inician como un efecto colateral, en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con medicación antipsicótica. El inicio ocurre con más frecuencia en la adultez temprana, en algunos casos no son reversibles, ocurre en pacientes que requieren medicación continua. Las complicaciones tardías de la exposición crónica a medicación antipsicótica incluyen diferentes fenómenos de movimientos anormales, corea, distonía, tics, acatisia, mioclonia, corea (Giménez-Roldán S. et al. 1985). Hemos tenido la oportunidad de ver pacientes con distonía tardía,  aquí también surge la duda acerca de que si lo que estamos viendo es consecuencia del tratamiento o una manifestación más de la enfermedad esquizofrénica.

         Un estudio confirma que la distonía inducida por NL es más común en pacientes jóvenes y también indica que es relativamente rara en ancianos (Addonizio G. and Alexopoulos G. 1988).

         El síndrome del conejo es una alteración de movimiento involuntario perioral, extrapiramidal, asociado con el uso prolongado de NL. El trastorno compromete la musculatura oral y masticatoria excepto la de la lengua; es similar en apariencia a los movimientos de la boca del conejo. Los movimientos ocurren a 5 Hz., con frecuencia se asocian con sonido por la rápida separación de los labios. El diagnóstico diferencial entre la disquinesia tardía y el síndrome del conejo es con frecuencia difícil. La disquinesia tardía incluye a los músculos de la lengua. El síndrome del conejo responde a medicación antiparkinsoniana, mientras que la disquinesia tardía con frecuencia es exacerbada por tal terapéutica; se ha reportado principalmente en pacientes de edad media y en ancianos; el tono muscular está aumentado, el síndrome del conejo con frecuencia está superimpuesto sobre otras disquinesias, que incluyen disquinesia tardía y parkinsonismo. El tremor oral persiste durante el estadio 1 del sueño  N- REM. La fisostigmina incrementa los niveles de acetilcolina cerebral, esto puede exacerbar el síndrome del conejo, pero puede disminuir los movimientos disquinéticos coreiformes de la disquinesia tardía (Weiss K. et al. 1980, citado por Todd R. 1983). Los NL de alta potencia son los que más comúnmente inducen el síndrome del conejo. El daño cerebral manifestado por signos frontales presenta un riesgo incrementado para desarrollar alteraciones de los movimientos orofaciales. Estímulos  dentales también pueden influir las disquinesias orofaciales (Todd R. et al. 1983).

         Los pacientes que presentan acatisia tienden a ser jóvenes. La acatisia discreta puede ser indistinguible de ansiedad generalizada, la molestia es fundamentalmente subjetiva. En la acatisia moderada sigue habiendo manifestaciones subjetivas, acompañadas de cambio de pie a pie (caminar sobre el mismo punto), temblor, mioclonia en las piernas. Cuando la acatisia es severa, hay dificultad para mantener una posición, los síntomas son displacenteros. En la mayoría de los casos, la acatisia apareció al aumentar la dosis de antipsicóticos; al reducir significativamente la dosis, la acatisia mejoró. Las benzodiazepinas no fueron útiles; un tercio de los pacientes se benefició de anticolinérgicos. Responden bien a anticolinérgicos los que además presentan manifestaciones parkinsonianas severas (Braude W. et al. 1983). Puede confundirse con el síndrome de piernas inquietas, en el que se presentan sensaciones incómodas en las piernas mientras se está sentado o acostado, acompañado de parestesias, puede haber tendencia hereditaria.

         El Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) fue mencionado en 1968 por Delay y Deniker, para describir una fiebre asociada con disfunción neurológica y autonómica, relacionada con el tratamiento fenotiazínico (Allsop P. et al. 1987). Se caracteriza por síntomas como: disquinesia severa o aquinesia, rigidez muscular, temperatura elevada (hasta 42° C), taquicardia, fluctuación de la presión arterial, diaforesis, disnea, sialorrea, disfagia, incontinencia urinaria, leucocitosis (hasta 30.000 células con o sin desviación a la izquierda), elevación  de transaminasas y fosfatasas alcalinas, elevación de creatinfosfoquinasa. Se ha descrito un síndrome similar al combinar litio con NL. También se ha notado una relación posible entre SNM y catatonía letal. Se ha usado Dantrolene, 200 mg/día por tres días y se ha notado disminución del deterioro físico progresivo. El dantrolene es un relajante muscular periférico, con efectos centrales; tiene la particularidad de ejercer sus efectos mediante una acción directa sobre el músculo esquelético, es conocido en la prevención y tratamiento de la hipertermia maligna (Coons D. et al. 1982).

         Se han establecido los siguientes criterios operacionales para el diagnóstico del SNM. Los tres ítems son requeridos para un diagnóstico definitivo: 1) Hipertermia, temperatura oral de al menos 38° C en ausencia de otra causa conocida. 2) Efectos extrapiramidales severos, dos o más de los siguientes: rigidez muscular, rueda dentada pronunciada, sialorrea, crisis oculógiras, opistótonos, trismo, disfagia, movimientos coreiformes, movimientos disquinéticos, postura flexora o extensora. 3) Disfunción autonómica caracterizada por dos o más de las siguientes: hipertensión arterial, taquicardia, diaforesis, incontinencia urinaria (Keck P. et al. 1989).

         Hiperpirexia en algún paciente que recibe NL sugiere la posibilidad de SNM, La presencia de diaforesis y rigidez muscular en ausencia de infección, es casi diagnóstico. Los síntomas se desarrollan rápidamente entre 24 a 72 horas. Los pacientes se tornan estuporosos o comatosos y la muerte ocurre en el 20% de los casos reportados, Al suspender la administración oral de NL, se dice que la recuperación ocurre después de 5 a 10 días. El bloqueo de los receptores DA centrales por NL, se ha implicado como un factor determinante para la aparición de SNM. Se ha hablado del uso de agonistas de la dopamina para el tratamiento, y de la asociación de la suspensión de estos agonistas con la aparición del mismo. De los agonistas de la DA, la amantadina parece relevante, porque se está convirtiendo en un tratamiento común para los efectos colaterales extrapiramidales de los NL (Simson D. and Davis G. 1984).

         Los síntomas del SNM que cursan sin marcada elevación de la temperatura, pueden pasar sin omisión del tratamiento NL. Se ha sugerido que el SNM es un espectro continuo de reacciones fisiológicas al NL que en algunos pacientes toma una forma potencialmente letal. Se ha propuesto que reacciones catatónicas a NL, podrían ser el primer paso a un proceso que potencialmente lleva a SNM. Los datos también indican que la enfermedad afectiva puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SNM (Addonizio G. et al. 1986).

         El SNM es dos veces más frecuente en varones; el 80% de los casos ocurre en menores de 40 años de edad. En la mayoría de los casos es autolimitante, 5-10 días de la suspensión de NL orales; es más prolongado en NL de depósito. La mortalidad es del 20 al 30%. Los signos y síntomas disminuyen junto con la disminución de los niveles de NL en orina (Allsop P. et al. 1987).

         Se ha opinado que no se debe diagnosticar SNM, en ausencia de alguno de los elementos clínicos esenciales: sensorio alterado, rigidez muscular, hiperpirexia de origen desconocido, disfunción autonómica (pulso rápido, respiración rápida, tensión arterial fluctuante) (Adityanjee et al. 1988).

         La muerte en el SNM puede resultar de fracaso respiratorio; la insuficiencia respiratoria con frecuencia es asociada con neumonía, o con embolia pulmonar, o con broncoaspiración debido a disfagia. También puede provocar la muerte la prolongada rigidez muscular que con frecuencia causa rabdomiólisis, tan severa, que se presenta hemoglobinuria e insuficiencia renal aguda. El SNM es raro, pero también subdiagnosticado. Se ha determinado que el agonista DA bromocriptina ha revertido rápidamente los síntomas de SNM. Aumento consistente de la presión arterial diastólica, precedió al inicio de los síntomas en algunos casos informados. Monitoreo periódico de presión arterial en pacientes hospitalizados tratados con NL, principalmente HP o FF, puede ser de utilidad para detectar el inicio del síndrome (Zubenko G. and Pope H. 1983).

         Pacientes con SNM, recibieron dosis medias, máximas y totales, de NL que duplicaban las de un grupo control. La media de inyecciones IM de NL, administradas a pacientes con SNM, fue nueve veces la del grupo control. La administración IM de NL puede dar como resultado, niveles plasmáticos más altos y bloqueo abrupto de receptores DA. Gran incremento en dosis de NL en períodos breves de tiempo, facilitado por absorción IM rápida, puede interferir bruscamente la neurotransmisión por DA y otras monoaminas, mientras que incremento gradual de dosis puede determinar mecanismos compensatorios que mantienen la homeostasis (Keck P. et al. 1989).

         Se ha pensado que el 50% de los pacientes que han desarrollado SNM, si vuelven a recibir NL lo vuelven a presentar, aun cuando sean tratados con NL menos potentes; esto deja a un buen número de personas sin tratamiento que les permita una vida razonable. Se han presentado casos tratados concomitantemente con bromocriptina y TRD con algún éxito (Goldwasser H. et al. 1989).

         El paciente al que se le ha diagnosticado SNM se le debe hidratar por vía IV, y debe recibir medios físicos que determinen disminución de temperatura. Se recomienda el uso de dantrolene que inhibe la salida del Ca del retículo sarcomérico en la fibra muscular, 1 mg/kg de peso en bolo IV cada dos mimnutos hasta relajación muscular, dosis total máxima 10 mg/Kg. Se deben administrar agonistas de DA como bromocriptina VO o sonda nasogástrica 5-30 mg /día. Se recomiendan antagonistas del Ca como nifedipina para revertir la hipotensión, la fiebre, la taquicardia. Ha sido usada terapia electroconvulsiva en SNM así como en todo tipo de catatonia con resultados favorables  (www./gbes/neurología/enfermedades/s_neuroléptico.htm)

         Investigaciones sistemáticas soportan la idea de que la incidencia de disfunciones sexuales en hombres que reciben terapia con NL es alta. La CPM y la TRD parecen ser los principales responsables. Se puede suponer que los NL nuevos, que tienen potentes propiedades bloqueadoras de DA alteran la libido. Los cambios son fácilmente reversibles al disminuir la dosis, o al cambiar, o al descontinuar la droga. Parece ser que los efectos anticolinérgicos y antiadrenérgicos son importantes en el mecanismo de producción de estas disfunciones. Es concebible que pueda haber efectos adversos sobre el funcionamiento sexual a diferentes niveles, tales como, corteza cerebral, hipotálamo, pituitaria y las gónadas. El priapismo debe ser tomado como una emergencia médica, que amerita pronta consulta urológica, si se quiere evitar una impotencia fisiológica permanente (Mitchell J and Popkin M. 1982). La administración de fármacos anticolinérgicos para tratar las manifestaciones extrapiramidales de los NL puede aumentar la probabilidad de aparición de disfunción sexual sobre todo la eréctil. Algunas fenotiazinas como trifluoperazina, flufenazina y clorpromazina, pueden causar anorgasmia. La Risperidona puede retrasar o inhibir la eyaculación.

          Muchos adolescentes esquizofrénicos tratados con CPM, exhiben niveles plasmáticos basales bajos de testosterona, y una respuesta baja a la estimulación de hormona luteinizante; también señalan niveles de prolactina basales más altos que en controles (Gil-Ad I. et al. 1981 citado por Apter A. 1983).  Se opina que los niveles bajos de testosterona son debidos a la terapia con NL y no debidos al proceso esquizofrénico (Erb J. et al 1981 citado por Apter A. 1983). La evidencia indica que la supresión de testosterona es reversible. No hay evidencia clínica de afectación del desarrollo somático normal puberal. El tratamiento prolongado con CPM en adolescentes esquizofrénicos puede alterar el funcionamiento hipotálamo-pituitaria-gonadal de estos pacientes. Se ha sugerido que la CPM interfiere con la regulación hormonal a nivel hipotálamo-pituitaria y en las células de Leydig testiculares (Apter A. 1983).

         La CPM inhibe la liberación de hormona de crecimiento, posiblemente actuando sobre el hipotálamo, también a este nivel altera la regulación de la temperatura corporal.

         A dosis baja, la CPM protege la zona quimiorreceptora bulbar del vómito, por lo que tiene acción antiemética. La acción antiemética no se encuentra presente ni a nivel gastrointestinal ni a nivel vestibular.

         A dosis bajas (150-600 mg/día) el sulpiride actúa como un antiemético potente, además incrementa la prolactina sérica lo que produce amenorrea y galactorrea en mujeres (Vandereycken W.1984).

         Letargo y depresión  pueden ocurrir a dosis bajas de HP en algunos pacientes con el síndrome de Tourette (Commings D. and Gursey B. 1982). Los NL de depósito producen con frecuencia manifestaciones depresivas importantes, ésta es una de las causas más frecuentes que determinan cumplimiento irregular del tratamiento.

         Las alteraciones oculares producidas por NL, pueden ser manchas aisladas, pardas, diseminadas, moteadas, en la superficie anterior de las lentes, o cataratas esteladas que pueden empeorar la visión (Appleton W. 1970 citado por Gualtieri T. 1982). Los cambios probablemente ocurren sólo con los NL de baja potencia, como la CPM y la TRD, en dosis totales que en el tiempo exceden 500 gr. de CPM o su equivalente. Hay opiniones contradictorias acerca de la reversibilidad de las lesiones al suspender el tratamiento. Hay acuerdo general, acerca de que el pigmento depositado es melanina, probablemente combinada con el NL o con uno de sus metabolitos. El desarrollo de opacidades es idiosincrásico. El diagnóstico diferencial incluye opacidades puntiagudas axiales, que se encuentran en el 10% de todos los individuos normales, después de los 40 años de edad (Bernstein H. 1977 citado por Gualtieri T. 1982). Factores individuales como el metabolismo de drogas, pueden jugar un rol en la susceptibilidad a opacidades corneales o lenticulares. Se recomienda evitar el uso de NL de baja potencia por tiempo prolongado, en caso que resultara inevitable debe realizarse examen oftalmológico anual, especialmente si se prolonga por algunos años y llega a exceder los 500 gr. de NL (Gualtieri T. 1982). Los músculos que controlan los movimientos oculares pueden ser afectados por distonías que pueden traer como consecuencia crisis oculógiras, que consiste en desviación tónica involuntaria de los ojos, más frecuente hacia arriba.

         Un efecto secundario muy importante cuando se usa TRD es la retinopatía pigmentaria, que es producida por alteraciones en el pigmento retiniano, que puede llevar a disminución de la agudeza visual. Puede aparecer en las primeras siete semanas de tratamiento, cuando se excede la dosis de TRD de 800 mg/día. (Shader R. y Di Mascio A. 197º citado por Bueno y col. 1985).
Ha sido descrita retinopatía en esquizofrenia que se traduce en trastornos de la percepción y la elaboración visual psicocognitiva. La administración de NL como TRD y FF complica la retinopatía o maculopatía; se produce visión borrosa, nictalopia, acromatopsia o monocromatismo, pérdida de visión periférica o central progresiva. Puede avanzar en el curso de los años aunque se suspenda el tratamiento, las manifestaciones iniciales pueden presentar después de años de uso. La patogénesis es interferencia de la acción de la DA sobre receptores D2 y D4 de la retina. Atrofia de los segmentos externos de los conos y los bastones, luego atrofia del epitelio pigmentario. Síntesis exagerada de melatonina en la retina con incremento de la sensibilidad de fotorreceptores, reversible con la administración del agonista de dopamina bromocriptina. (La Retina en la Esquizofrenia parte II)(//encolombia.com/medicina/materialdeconsulta/tensiometro152/tensiometro152Laretina.htm).

         La CPM produce miosis en el ser humano, al contrario de la perfenazina  y la TFP, que son fenotiazinas piperazínicas que pueden producir midriasis.

         La pigmentación de la piel, como un efecto colateral del uso de drogas psicotrópicas, rara vez trae consecuencias serias; se ha mencionado que pacientes con piel pigmentada, tenían pigmentación difusa de órganos internos. La pigmentación de la piel generalmente ocurre sobre las partes expuestas del cuerpo; varía del gris al azul oscuro. Es más común en mujeres, su ocurrencia varía del al 1 al 3,9%. Si el paciente se mantiene alejado de la luz solar y se suspende el fármaco, la pigmentación puede desaparecer. Se ha postulado que la 7hidroxiclorpromazina puede ser responsable de la pigmentación de la piel, durante el tratamiento con CPM (Ananth J. and Ramzy  Y. 1982).

         Hemos tenido la oportunidad de ver muchos pacientes que presentan quemaduras solares de la piel, como consecuencia de fotosensibilización producida por NL principalmente CPM.

         Las reacciones de hipersensibilidad a drogas antipsicóticas, usualmente requieren cambiar a otra medicación, lo que puede constituirse en un problema. Por medio de un test inmunológico, como el factor de inhibición de migración de macrófagos, se pudo determinar que la reacción alérgica fue debida al preservativo metilparabeno. Parabeno es el producto de esterificación del ácido betahidroxibenzoico con metanol, es usado como preservativo en muchas drogas que se administran oral o parenteralmente, tales como vitaminas, antibióticos, diuréticos, antihipertensivos, heparina, insulina, y drogas antipsicóticas. Todos los parabenos son capaces de inducir respuestas alérgicas cutáneas del tipo de hipersensibilidad. También otras sustancias que parecen inocuas e inactivas. Usadas en la preparación de drogas antipsicóticas, pueden ser responsables de los efectos colaterales; los tests inmunológicos nos pueden dar una respuesta más específica, y permitir el uso del fármaco en un preparado o presentación diferente (Kaminer Y. et al. 1982).

         Antes se mencionaba como un efecto secundario importante al usar fenotiazinas, fundamentalmente la CPM, la presencia de ictericia colestásica, la que era consecuencia de  edema de los canalículos biliares por reacción de hipersensibilidad al fármaco; en la actualidad ese efecto es poco frecuente, esa disminución en la aparición del cuadro se ha atribuido a avances en lo que se refiere a la pureza de los fármacos empleados.

         Efectos Cardiovasculares. El riesgo para enfermedad cardiovascular en personas con psicosis se incrementa después de la primera exposición a drogas antipsicóticas.
La esquizofrenia se asocia con reducidas expectativas de vida, la mayoría de las muertes tempranas se deben a enfermedad cardiovascular.
Cambios en el peso, Índice de Masa Corporal, circunferencia abdominal, fueron evidentes después de un mes en pacientes que han recibído drogas antipsicóticas. Después de seis semanas el incremento es significativo de interleukinas 12. Después de 10 semanas  incremento significativo en grasa subcutánea e intrabdominal, incremento en el nivel de leptina, incremento significativo en lipoproteínas de baja densidad, colesterol, triglicéridos, niveles de glucosa. Despúes de 6 a 10 meses el peso corporal se incrementó 10% a 12%, la mayor parte de este incremento ocurrió durante los primeros seis meses. Entre 36% y 42% de los pacientes tenían sobre peso u obesidad. Pacientes que continuaron tomando antipsicóticos continuaron aumentando de peso.
Después de un año con olanzapina aumento de peso de 11 a 17 Kg, clozapina 10 Kg, quetiapina 10 Kg, risperidona 8 a 9 Kg., clorpromazina 6 Kg., ziprasidona 5 Kg., perfenazina 1 Kg.
Se espera que los servicios de salud se ocupen de pacientes que deben tomar estas medicaciones y m onitorearlos de forma regular para cambios tempranos en factores de riesgo para enfermedad cardiovascular (Lowry F. 2011).  

Los efectos cardiovasculares   se han relacionado con algunos casos de muerte súbita. Un mecanismo posible puede comprometer anormalidades en la repolarización cardíaca, que pueden ocurrir durante el tratamiento NL. En niños y adolescentes, el agente más comprometido parece ser el pimozide, que produce cambios ECG, inversión de la onda T, ondas U, prolongación QT y bradicardia, puede incrementarse el riesgo de arritmias fatales. El riesgo aumenta durante  deshidratación (Teicher M. and Glod C. 1990).

         La TRD produce baja incidencia de efectos colaterales extrapiramidales, presumiblemente por su actividad antimuscarínica, anticolinérgica. Sin embargo, entre los NL presenta  incidencia más alta de efectos colaterales cardiovasculares (Appleton W. 1982, citado por Gould R. 1984). Los cambios electrocardiográficos incluyen inversión de las ondas T, prolongación de los intervalos QT. El tratamiento con TRD se ha asociado con bloqueo atrioventricular de primer grado, flutter atrial, contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular y fibrilación, así como muerte repentina por estos efectos. (La TRD a pesar de ser un psicofármaco tan útil, dejó de producirse como consecuencia de sus efectos cardiovasculares). La TRD produce alteraciones eyaculatorias en presencia de erección normal, que ocurren con TRD mucho más que con cualquier otro NL (Gould R. et al 1984).

         La CPM deprime los reflejos vasomotores mediados por el hipotálamo o por el tallo encefálico; la administración parenteral de fenotiazinas produce discreta depresión del volumen minuto y del volumen de ventilación pulmonar. En el humano la administración IV de CPM causa hipotensión ortostática y taquicardia refleja; por VO se produce hipotensión discreta, principalmente sistólica; después de  varias semanas de administración la cifra de tensión arterial se normaliza; este efecto hipotensor ocurre con menos frecuencia con las fenotiazinas piperazínicas.

         Un incremento significativo en el peso corporal es un acompañante frecuente de las drogas antipsicóticas. La prevalencia de obesidad relevante clínicamente, es cuatro veces mayor que en la población general; es atribuido a incremento de la ingesta de alimentos por estimulación del apetito por los fármacos, posiblemente debido a bloqueo de receptores monoaminérgicos (serotoninérgicos y noradrenérgicos) (Silverstone T. et al. 1988).
Ha sido demostrada la eficacia de la educación sobre hábitos dietéticos así como la intervención cognitivo conductual en pacientes con esquizofrenia,  para reducir el aumento de peso en pacientes tratados con NL

         La CPM es uno de los fármacos más propensos a inducir aumento de peso. La molindona es efectiva disminuyendo el peso de los esquizofrénicos, por lo que puede recomendarse el uso en estos enfermos (Gardos G. y Cole J. 1982).

         El HP no tiende a producir aumento de peso.

         En pacientes que sufren de hepatopatías, el metabolismo de las fenotiazinas suele tornarse lento, lo que puede resultar peligroso, debe evaluarse el riesgo beneficio y usar de manera estricta la dosis requerida para la condición del paciente.

         Los antipsicóticos en promedio no han incrementado el riesgo metabólico en personas con discapacidad intelectual, a pesar de la existencia de un subgrupo sensible al riesgo de diabetes. Algunos antipsicóticos indujeron hipogonadismo, hiperprolactinemia, lo que requiere un manejo activo. Sin embargo, los hallazgos sugieren que los antipsicóticos en dosis bajas prescritos de forma rutinaria, para personas con discapacidad intelectual, son generalmente seguros en relación con los efectos adversos metabólicos, incluso si la eficacia sigue siendo poco definida (Frighi V. y otros 2011).

         En el mundo se han reportado más de cien casos de agranulocitosis en pacientes que recibieron clozapina, por lo que en muchas partes su uso es en pacientes seleccionados cuidadosamente, quienes fueron resistentes al tratamiento NL típico, o sensibles a efectos extrapiramidales o presentaron disquinesias; se tienen muchas precauciones monitoreando el contaje diferencial de células blancas. El riesgo de agranulocitosis con clozapina  excede al asociado con otras drogas antipsicóticas; no parece estar asociado con sexo, edad, o dosis. El riesgo de neutropenia benigna no parece ser mayor que con el resto de los NL. La mayoría de los casos de agranulocitosis en el mundo han ocurrido entre  la sexta y la decimoctava semana de tratamiento con clozapina (Kane J. et al 1988).

         Se han descrito modificaciones electroencefalográficas  producidas por los antipsicóticos. La CPM tiende a aumentar la aparición de ondas lentas theta y también la aparición de ondas espiculares; estos efectos parecen ser producidos también por HP, tioxanteno y la TRD. Las fenotiazinas piperazínicas incrementan también las ondas lentas.

         En pacientes predispuestos a las convulsiones, o que en alguna oportunidad las han presentado, tienen aumentado el riesgo de la aparición de esta alteración  cuando reciben CPM porque ésta disminuye el umbral convulsivante, la misma consideración debe hacerse con otros psicofármacos como la clozapina.

         La sobredosis de fenotiazinas alifáticas puede producir: somnolencia, estupor, o coma. Se deben tomar las medidas habituales en caso de intoxicación: lavado gástrico, vigilancia cardiocirculatoria, líquidos parenterales, soporte ventilatorio, cambios térmicos sintomáticos. Si se presentan crisis convulsivas, debe usarse fenobarbital 50-100 mg/min. IV lento. En caso de intoxicación atropínica, fisostigmina 1-2 mg que se repite luego de 15-30 min., en niños 0,5 a 1 mg (Bueno J y col. 1985).

         La medicación antipsicótica puede aumentar el riesgo de tromboembolismo venoso (VTE). En la práctica clínica debemos ser capaces de identificar los candidatos mejores para tratamiento antipsicótico y aquellos que pueden ser más susceptibles a desarrollar efectos colaterales, como los factores de riesgo vascular al interactuar con antipsicóticos. Wang y otros (2005)  encontraron que los antipsicóticos convencionales se asociaron con un riesgo más alto para mortalidad que los antipsicóticos atípicos. Dosis más altas de convencionales se asociaron con riesgo mayor de muerte, el riesgo de mortalidad fue más evidente poco después del inicio del tratamiento. Antipsicóticos atípicos y medicación de baja potencia fueron relacionados como promotores de VTE especialmente poco después del inicio del tratamiento (Brauser D. 1910).

         La polifarmacia antipsicótica es prescrita por una cantidad de gente en la población psiquiátrica y continua sin evidencia de efectividad. Polifarmacia 10-30%. Se incrementan los riesgos, se suman los riesgos de efectos secundarios. Se incrementan los costos. En algunos pacientes el tratamiento combinado puede ser preferible después que otras opciones razonables han fallado. Se recomienda usar las dosis más bajas posibles (Essock S. 2011)

CONTRAINDICACIONES

         Deben mencionarse como contraindicaciones absolutas los estados comatosos y las intoxicaciones agudas, principalmente por opiáceos, alcohol y barbitúricos.

         Deben mencionarse como contraindicaciones relativas, epilepsia, embarazo, insuficiencia: cardíaca, hepática, renal, suprarrenal.

         La FDA produjo un alerta acerca del uso de antipsicóticos (APs) durante el embarazo, debido a efectos negativos potenciales sobre el recién nacido. Se ha estimado que más de 500.000 embarazos anuales ocurren en EEUU en mujeres con una enfermedad mental preexistente durante el embarazo. Aproximadamente 1/3 son expuestas a antipsicóticos en algún momento durante el embarazo. No se ha dispuesto de estudios que aseguren la inocuidad de APs en esta situación.
El nuevo modelo de salud se está dirigiendo hacia hospitalización institucional breve, recuperación en la comunidad y apoyo familiar,  son la llave para establecer un control prolongado y recuperación de síntomas psiquiátricos.
Cuando la terapia de drogas es indicada, el prescriptor debe estar familiarizado con los riesgos y los cuidados del equipo de salud, deben educar al paciente para asegurar que la decisión es compartida. Siempre debe considerarse la terapia sin drogas como una solución alternativa posible donde tal tratamiento es indicado apropiadamente. En general los APS no serían tomados por mujeres embarazadas a menos que los beneficios sean mayores que los riesgos, y en aquellos casos serían tomados sólo bajo la supervisión de un médico que pueda manejar algún efecto adverso potencial en el feto (Lee Demler T. 2011)

INTERACCIONES

         Se mencionan las siguientes interacciones de la CPM y de otros antipsicóticos: anulan el efecto antihipertensor de la guanetidina. Aumentan la susceptibilidad al alcohol. Aumentan el efecto miótico y sedante de la morfina. Aumentan la depresión respiratoria producida por meperidina. Producen alteraciones en las pruebas de tolerancia glucosada.

         La absorción gastrointestinal de los antipsicóticos puede ser interferida por: La administración conjunta de fármacos antiparkinsonianos u otros anticolinérgicos que disminuyen la motilidad digestiva. La administración conjunta o con diferencias menores de tres horas de antiácidos porque se forman complejos de absorción. La administración conjunta o con diferencias menores de tres horas de café o té, porque se forman complejos de precipitación.

         Algunos investigadores han demostrado efectos antiterapéuticos en los antiparkinsonianos, lo que puede deberse a un descenso en los  niveles plasmáticos de NL (Lehmann H. 1982).

         El metabolismo hepático puede aumentarse si se administran conjuntamente con fármacos que incrementan la actividad microsómica, como los barbitúricos.

         La administración simultánea de fenotiazinas y antidepresivos eleva el nivel sanguíneo de estos.

         La cimetidina disminuye la biodisponibilidad de los NL

         La CPM bloquea el metabolismo del propanolol y lo acumula.

         La carbamazepina baja significativamente los niveles plasmáticos de HP, medido por cromatografía de gas líquido. Algunos pacientes conjuntamente pueden presentar empeoramiento de sus condiciones clínicas (Arana G. et al. 1986).

         La TRD impide el metabolismo de la fenitoina

         Pacientes que recibieron alprazolam (hasta 3 mg/día), añadido a terapia NL, exhibieron reducción de hasta 30% en la psicopatología esquizofrénica. Al añadir alprazolam, los niveles plasmáticos de HP y de FF se incrementaron hasta 23% sobre la línea basal. Los pacientes además se encontraban más relajados, espontáneos, más sociables y afables. Se propone que  niveles plasmáticos de alprazolam de 60-80 ng/ml incrementarán la respuesta antipsicótica de los NL (Douyon R. et al. 1989).

         El uso concomitante de Li y NL aumenta el riesgo de SNM.

         El uso concomitante de Li y clozapina aumenta el riesgo de agranulocitosis.

         Los fumadores crónicos tienen niveles plasmáticos menores de NL.

Los NL antagonizan el efecto de los agonistas dopaminérgicos.
Pueden potenciar el efecto hipotensor de los antihipertensivos
Potencian el efecto  de los anticolinérgicos
Potencian el efecto  de los depresores del SNC
Pueden sumar los efectos de las drogas que prolongan el intervalo QT
Las fenotiazinas alifáticas disminuyen el efecto hipoglucemiante de la tolbutamida
Los NL disminuyen el efecto  de los anticoagulantes orales
El efecto antiemético de los NL puede enmascarar los síntomas iniciales de la intoxicación por Li
Los ISRS pueden potenciar los síntomas extrapiramidales de los NL
Los estrógenos potencian la hiperprolactinemia producida por los NL
Los anticolinérgicos disminuyen la absorción intestinal de los NL
Los inductores enzimáticos como CMP  y fenobarbital disminuyen la concentración plasmática de los NL
Los inhibidores de la CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de pimozide
La CPM puede aumentar la concentración plasmática de ácido valproico. (Wikinski S y Jufe G. 2005).

DECÁLOGO DEL CAMBIO DE ANTIPSICÓTICOS

  • Antes de iniciar un cambio de antipsicóticos, se debe evaluar la situación clínica del paciente para establecer su indicación, la posibilidad de otras alternativas terapéuticas, la presencia de riesgos potenciales de acuerdo al estado de salud física del paciente y las posibles interacciones farmacológicas.
  • Se debe informar sobre los potenciales beneficios y los riesgos de cambio, al paciente, la familia, otros profesionales involucrados. Seguimiento más estrecho del paciente.
  • El cambio se debe adaptar a la situación clínica del paciente, imp´licaciones para la calidad de vida, características del nuevo antipsicótico. Evitar el cambio brusco de antipsicótico, realizarlo de forma lenta (4 a 8 semanas) cambio de solapamiento del nuevo antipsicótico hasta alcanzar dosis terapéutica y la ´posterior retirada gradual y completa del antipsicótico previo.
  • Valorar la necesidad de continuar con la medicación concomitante del paciente, si se interrumpen debe ser después del cambio de anti´psicóticos.
  • Pacientes que han respondido y están estabilizados en tratamiento con clozapina sólo se deberá realizar el cambio de antipsicótico si existe una indicación clínica sólida.
  • La experiencia clínica sugiere la utilidad del cambio a algunos antipsicóticos. A) síntomas positivos: haloperidol, olanzapina, risperidona. B) efectos adversos extrapiramidales: quetiapina. C) aumento de peso: amisulpride, aripiprazol, perfenazina, ziprasidona. D) trastornos lipídicos: amisulpride, aripiprazol, ziprasidona. E) hiperprolactinemia: aripiprazol, quetiapina. F) disfunción sexual: aripiprazol, olanzapina, quetiapina, ziprasidona. G) hiperglucemia/diabetes: amisulpride, aripiprazol, HP, ziprasidona. H) sedación persistente: amisulpride, risperidona, ziprasidona. I) prolongación de QT: aripiprazol.
  • En pacientes con incumplimiento terapéutico, además de medidas psicosociales, se recomienda el cambio a un antipsicóticos de acción prolongada.
  • Las pautas dadas para el cambio de antipsicóticos en adultos son en general válidas en niños/adolescentes.
  • En pacientes con trastorno bipolar, convendrá atender a la especial sensibilidad hacia ciertos eventos adversos y las potenciales interacciones con fármacos estabilizadores y antidepresivos, además el perfil diferencial de antipsicóticos respecto a la manía y la depresión ( Miquel B. y otros 2011).

 

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