Los Psicofármacos

Profesor Jesús R. Sánchez Lizausaba


Clasificación de los Psicofármacos según Delay (1971)
    Psicolépticos
    a) Hipnóticos
    b) Neurolépticos
    c) Tranquilizantes o ataráxicos
    Psicoanalépticos
    a) Estimulantes de la vigilia (Nooanalépticos)
    b) Estimulantes del humor (Timoanalépticos)
    Psicodislépticos

    Hipnóticos: Son drogas que producen sueño similar al fisiológico, se clasifican en barbitúricos y no barbitúricos.
    Barbitúricos: son compuestos derivados de la malonilúrea o ácido barbitúrico, se clasifican así:
    1) De acción prolongada, más de seis horas (fenobarbital)
    2) De acción intermedia, de tres a seis horas (amobarbital)
    3) De acción corta, menos de tres horas (secobarbital sódico)
    4) De acción ultracorta (tiopental sódico)
    Los barbitúricos producen acción depresiva, no selectiva, sobre el Sistema Nervioso Central. Mientras más corta es la acción los efectos aparecen  más rápido.
    Los de acción corta y ultracorta se metabolizan casi en forma exclusiva en el hígado. Los barbitúricos de acción prolongada se excretan lentamente por el riñón. Los de acción intermedia tanto se metabolizan en el hígado como se excretan por el riñón.
    La vía oral es la usada con más frecuencia, sin embargo, pueden usarse las vías parenterales. Las sales sódicas se absorben más rápido.
    Cuando decidimos usar barbitúricos como hipnóticos (en la actualidad es raro que se  usen de esta manera) debemos ceñirnos a los siguientes criterios:
    a) Cuando hay dificultad para conciliar el sueño se debe recurrir a un barbitúrico de acción corta. Ej. pentobarbital o secobarbital sódico 100 mg. VO, no se espera malestar al día siguiente.
    b) Si despierta en la madrugada resulta de elección uno de acción intermedia. Ej. amobarbital sódico 200 mg. VO.
    c) Los barbitúricos de acción prolongada son poco usados como hipnóticos, sin embargo, pueden usarse cuando están presentes ambos trastornos del sueño mencionados. Ej. fenobarbital 100 mg. VO.
    Los barbitúricos pueden ser usados en emergencia para producir sedación rápida en pacientes  excitados, sobre todo los de acción corta o ultracorta por vía endovenosa; se pueden usar también junto con agentes antipsicóticos sedantes como la clorpromazina, con la intención  de potenciar la sedación (en la actualidad es infrecuente); se ha recomendado también el uso de barbitúricos endovenosos en el diagnóstico diferencial de pacientes catatónicos inhibidos, las manifestaciones catatónicas desaparecen de forma transitoria al administrar el barbitúrico. A dosis bajas se han usado como ansiolíticos con buenos resultados; el fenobarbital es un anticonvulsivante de elección.
    La intoxicación se produce con dosis de 5 a 10 veces la dosis hipnótica.
    Los barbitúricos pueden producir tolerancia, son drogas capaces de engendrar toxicomanías, si el paciente que ha sido medicado con barbitúricos los suspende de manera repentina pueden presentarse síntomas desagradables,  lo que le puede inducir a continuar la medicación  por largo tiempo.
    En los ancianos los barbitúricos con frecuencia producen confusión, desorientación, desinhibición, y excitación paradójica; puede además presentarse ataxia, cuando el uso es prolongado puede producirse un cuadro clínico semejante a la demencia arterioesclerótica.
    El fenobarbital puede inducir la síntesis y actividad de enzimas microsómicas hepáticas, así incrementa su propio metabolismo y el de otros fármacos como la dihydroxicumarina, esteroides, clorpromazina, y difenilhidantoina. Los barbitúricos  pueden afectar el metabolismo hepático fetal.
    El fenobarbital produce  poca o ninguna euforia, lo que disminuye su abuso potencial, la duración prolongada de su acción reduce su capacidad de producir abstinencia severa, pero complica el manejo de una sobredosis aguda.
    No barbitúricos: Dentro de este grupo  tienen gran importancia  derivados benzodiazepínicos como: el nitrazepan, el flurazepan,  el flunitrazepan y el triazolan, este último es  una triazolobenzodiazepina. La principal ventaja de ellos es el menor riesgo de muerte por sobredosis. No estimulan las enzimas microsómicas hepáticas. Resultan más costosos que los barbitúricos. Tienen efectos ansiolíticos, pero estos ocurren a dosis muy cercanas a las que producen ataxia, por lo que su utilidad se limita a los efectos hipnóticos. La dosis hipnótica del nitrazepan se encuentra entre 2,5 y 10 mg., la del flurazepan oscila entre 15 y 30 mg., la del flunitrazepan de 1 a 2 mg., la del triazolan de 0,125 a 0,25 mg.. La vía de administración es la oral. En Venezuela el flunitrazepan dejó de comercializarse.
    La metaqualona es efectiva para producir sedación a dosis de 75 mg. cuatro veces al día y como hipnótico a dosis de 150 a 400 mg. este efecto se produce entre 10 y 30 minutos después de la ingestión, el efecto hipnótico persiste durante 6 a 8 horas, la vía de administración es la oral. Su absorción es rápida en el tracto gastrointestinal, es metabolizada casi en su totalidad en el hígado. Puede producir euforia, ha sido usada como afrodisíaco porque induce desinhibición, también se ha reportado que produce efectos parestésicos. Es potenciado por otros depresores del SNC como los barbitúricos y el alcohol. Dosis altas de metaqualona pueden producir convulsiones tónico-clónicas. La droga ha sido considerada como propicia para el mal uso o uso no médico, puede producir adicción. En Venezuela no se comercializa en forma legal.   
    El hidrato de cloral corresponde al grupo de aldehidos halogenados, es el hipnótico más antiguo, se absorbe en el tracto gastrointestinal, está descrita tolerancia, produce habituación, está contraindicado en afecciones cardíacas graves y en alteraciones del funcionalismo hepático; la dosis usual en adultos es 1 gr. por VO. Puede usarse en enemas para controlar convulsiones infantiles (40 mg. /Kg.). En el organismo se convierte en tricloroetanol que también es hipnótico.  Podemos afirmar que en la actualidad no es usado.
    El paraldehido pertenece al grupo de aldehidos polimerizados, es líquido, 4 ml. producen sueño a los 10 o 15 minutos de administrados, a dosis usual es uno de los hipnóticos menos tóxicos, se absorbe rápido por todas las vías de administración, el 75% se destruye en el hígado, mientras que el 25% restante se elimina por los pulmones y produce halitosis severa; la vía de elección es la oral, puede usarse en emergencias como anticonvulsivante, también ha sido usado en el tratamiento de la abstinencia alcohólica. Se puede afirmar que en la actualidad no es usado.
    La glutetimida y el metiprilón son piperidindionas, su estructura es muy semejante a los barbitúricos, producen sueño de 15 a 30 minutos después de administrados, su acción dura de 6 a 8 horas; poseen acción anticonvulsivante; se absorben por todas las vías de administración, desaparecen rápidamente de la circulación; dan lugar a adicción; se emplean por VO. La dosis usual de glutetimida es de 500 mg., la de metiprilon es de 200 mg.. A dosis tóxicas pueden ser más letales que los barbitúricos. En la actualidad su uso es muy escaso.

    Los neurolépticos son fármacos antipsicóticos,  producen sedación, controlan la excitación y la agresividad, tienen como efectos secundarios manifestaciones neurovegetativas y extrapiramidales.
    Se pueden usar diferentes puntos de vista para clasificarlos.
    Clasificación clínica:
    a) Sedantes o hipnoinductores, Ej. Levomepromazina, clorpromazina, tioridazina; producen somnolencia, sedación, astenia, hipotensión ortostática, controlan la ansiedad psicótica, debilitan los reflejos osteotendinosos, tienden a producir aumento de peso, tienen efecto antálgico. Son útiles cuando está presente  agitación psicomotriz. Se pueden apreciar buenos resultados en menos de tres días  en las manifestaciones conductuales.
    b) Incisivos o no hipnoinductores, Ej. Tioproperazina, trifluoperazina, haloperidol, flufenazina. Producen efectos secundarios como: síndromes extrapiramidales, distonías musculares, aumento de los reflejos osteotendinosos, galactorrea, eliminan las alucinaciones y las ideas delirantes. Reducen las manifestaciones coreicas, son antieméticos. Se pueden apreciar buenos resultados en menos de tres semanas.
    Las propiedades mencionadas no son exclusivas de cada grupo, sino que son más destacadas  en el grupo que fueron expuestas. Todos los neurolépticos, administrados en dosis equivalentes producen  un grado semejante de actividad antipsicótica.
    


Clasificación química:
    1) Derivados fenotiazínicos:
        a) Cadena lateral alifática: clorpromazina,
 levomepromazina.
b) Cadena lateral piperazínica: tioproperazina, trifluoperazina.
        c) Cadena lateral piperidínica: tioridazina, propericiazina.
    2) Derivados tioxanténicos: tiotixeno, clorprotixeno.
    3) Derivados dibenzotiazepínicos: quetiapina.
    4) Derivados butirofenónicos: haloperidol.
    5) Alcaloides de la rauwolfia: reserpina.
    6) Benzamidas substituidas: sulpiride.
    7) Difenilbutilpiperidinas: pimozide, penfluridol, fluspirilene.
    8) Derivados indólicos o indolonas: oxipertina, molindone.
    9) Aripiprazol
10) Olanzapina
11) Clozapina
12) Derivado de Benzisotiazolilpiperazina: Ziprasidona
13) Derivados del Benzisoxasol: Risperidona  
    Clasificación por duración:
    1) De acción prolongada: decanoato de flufenazina, decanoato de haloperidol, pipotiazina, flupentixol, enantato de perfenazina.
    2) De acción corta.
    Los de acción prolongada se logran mediante la esterificación de neurolépticos con función alcohol en su estructura química.
    En la actualidad contamos con un grupo de antipsicóticos calificados como neurolépticos atípicos, son designados así porque, a) no producen efectos secundarios neurológicos extrapiramidales. b) ofrecen resultados satisfactorios en pacientes que no han respondido a dosis adecuadas, por tiempo suficiente, de neurolépticos diferentes; entre estos neurolépticos atípicos podemos mencionar la clozapina, la risperidona y la olanzapina. El principal inconveniente que ofrece el uso de la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis, por lo que deben hacerse controles hematológicos periódicos mientras se esté usando; Debe tenerse en consideración que disminuye el umbral convulsivante. El principal inconveniente que ofrece el uso de la risperidona es la posibilidad de producir hipotensión arterial. La clozapina y la olanzapina pueden producir aumento de peso.   
    Aspectos terapéuticos: Los neurolépticos (antipsicóticos) son útiles en el tratamiento de  las psicosis. Los de acción prolongada se destinan  a pacientes que ameritan tratamiento largo así como a deficitarios intelectuales con alteraciones de conducta, también son útiles  en  epilépticos y en  alcohólicos con alteraciones mentales. La ventaja mayor es la certeza de que el paciente está recibiendo el fármaco.
     Antes de usar un neuroléptico de acción prolongada se recomienda el uso de las presentaciones para uso de la VO, lo que permite observar la respuesta terapéutica  y la susceptibilidad del paciente a la presentación de manifestaciones extrapiramidales, este tratamiento oral debe prolongarse al menos un mes, cuando se inicia el uso de la presentación de depósito que en la mayoría de los casos es IM.
    Los tratamientos neurolépticos se inician con dosis medias, se aumentan de acuerdo a la evolución clínica y la tolerabilidad del paciente.
    En casos de agitación severa puede ser recomendable la impregnación neuroléptica rápida del paciente. Ej. haloperidol 5 mg. IM cada 30 minutos, en la mayoría de los casos se obtiene respuesta aceptable antes de 40 mg.. Cuando se alcanza el control de la agitación, se  administra una cantidad  igual a la que fue usada, repartida en varias dosis  en  24 horas, durante tres o cuatro días, cuando, de manera ideal se debe recurrir a la VO.  Al substituir por la VO se recomienda el doble de la dosis IM usada, que puede repartirse en dos o tres dosis diarias. El tratamiento de mantenimiento debe ser a la dosis mínima que garantice la mejoría sostenida.
     Cuando el tratamiento es suspendido de manera repentina puede ocurrir  recaída psicótica. Debe evitarse la administración de más de una droga neuroléptica con el mismo propósito. Cuando el paciente lo amerite puede asociarse en el tratamiento un fármaco sedante con uno incisivo con buenos resultados.
    Si se han alcanzado seis semanas de tratamiento a dosis adecuadas y los resultados no son satisfactorios puede pensarse en el uso de otro fármaco.
       Dosis: Clorpromazina      50-1200 mg/día VO
        Tioridazina      50-800 mg/día VO
        Perfenazina      14-64 mg/día VO
          Trifluoperazina        5-80 mg/día VO
               Haloperidol        2-100 mg/día VO
  Decanoato de flufenazina      25-200 mg/ cada 14 a 21 días IM.
  Decanoato de haloperidol     50-200 mg/ cada 28 días IM.
        Aripiprazol     10-15 mg/día VO
        Olanzapina     10 mg/día VO
        Clozapina     300-450 mg/día VO
        Ziprasidona     40 mg dos veces al día
        Risperidona     4-8 mg/día
    Efectos secundarios: Algunos pacientes muestran intolerancia al tratamiento. Durante las primeras 48 horas después de haber administrado decanoato de flufenazina puede presentarse astenia y somnolencia. Ciertos pacientes presentan alteraciones del sueño como consecuencia de hipercinesia de los miembros inferiores. En algunos pacientes se incrementa la pasividad. Se ha observado que algunos neurolépticos como el decanoato de flufenazina y la reserpina pueden producir depresiones severas, que mejoran con antidepresivos. En muy raras ocasiones aparecen alucinaciones y confusión. Quizás las manifestaciones más frecuentes e importantes sean las neurológicas como las manifestaciones extrapiramidales; destacan distonías musculares, protusión de lengua, crisis oculógiras, temblor, facies inexpresiva, hipertonía muscular, acatisia; son más frecuentes al inicio del tratamiento, en la mayoría de los pacientes ocurre disminución progresiva de los efectos indeseados al transcurrir el tiempo.
    En algunos pacientes se observa que, cuando se usan dosis elevadas de neurolépticos las manifestaciones extrapiramidales son menos frecuentes que cuando se usan dosis medias, también en ocasiones puede observarse que aparecen más cuando se usa la VO que cuando se usa la vía parenteral.
    El biperideno, otros antiparkinsonianos relajantes musculares centrales, y otros anticolinérgicos como la difenhidramina, son útiles tanto en el tratamiento de las manifestaciones secundarias agudas e intensas, como en las menos violentas pero prolongadas en el tiempo, puede usarse IV, IM, o por VO, de acuerdo al caso; su uso puede prolongarse  hasta tres meses, pero la intención debe ser omitirlo lo antes posible. La reaparición de extrapiramidalismo se observa  en el 10% de los pacientes después de suspendido el tratamiento antiparkinsoniano.
    El pimozide y el sulpiride producen pocos efectos secundarios neurológicos.
Otro efecto neurológico secundario muy inconveniente es la disquinesia tardía.
    No deben olvidarse los siguientes efectos secundarios que también son importantes y frecuentes: taquicardia, hipotensión, sialorrea, sequedad de boca, estreñimiento, vómitos, alergias cutáneas, ictericia, aumento de peso, amenorrea, galactorrea, disminución de la líbido, enlentecimiento electroencefalográfico, síndrome neuroléptico maligno, convulsiones.
Los efectos secundarios descritos son más frecuentes con los antipsicóticos tradicionales (típicos).
    Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, insuficiencia cardiovascular, insuficiencia respiratoria, insuficiencia suprarrenal, alteraciones hematológicas, desnutrición, coma.
    Mecanismos de acción: Se ha dicho que los neurolépticos disminuyen el aporte de estímulos a la formación reticular  elevando  el umbral de excitación. Los neurolépticos disminuyen la actividad de los receptores dopaminérgicos por efectos presinápticos, como la depleción de neurotransmisores que produce la reserpina, o postsinápticos con bloqueo de los receptores dopaminérgicos.

    Tranquilizantes menores (ataráxicos): Son drogas que tienen efecto calmante de la hiperexcitabilidad, sin embotamiento de la conciencia y sin tendencia al sueño. A dosis suficientes tienen efecto domesticador en animales, son útiles en el tratamiento de la ansiedad, no existe una denominación genérica ideal, se han usado como sinónimos: antiansiosos, ansiolíticos, tranquilizantes.
    Clasificación química:
    a) Derivados del glicol (meprobamato).
    b) Carbinoles.
    c) Derivados dicíclicos del difenilmetano (hidroxicina).
    d) Derivados de la dibenzodiazepina (clordiazepóxido).
    e) Derivados del dibenzobiciclooctadieno.
    Los derivados benzodiazepínicos constituyen el grupo más importante en la actualidad, el uso de los otros grupos es limitado o inexistente;  se absorben rápido después de la administración oral, pueden producir euforia discreta; son útiles en tratamiento corto de patologías ansiosas, sin embargo, no constituyen terapéutica definitiva para la ansiedad. Algunas benzodiazepinas como el clordiazepóxido y sus metabolitos activos (desmetilclordiazepóxido y demoxepan) se acumulan, esto puede resultar problema cuando se administran por tiempo prolongado.
    La absorción en pacientes que ingieren antiácidos puede ser interferida. El metabolismo de las benzodiazepinas puede ser inhibido por los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).
    Otro efecto importante es relajación muscular, por bloqueo de los reflejos polisinápticos medulares. Algunos tienen efecto antidepresivo discreto, como el alprazolam que es una triazolobenzodiazepina. Se ha descrito acción anticonvulsivante, merece mención la utilización del diazepan endovenoso durante las crisis epilépticas. En psicosis alcohólicas como el delirium tremens resultan favorables.
    En enfermos de edad avanzada los benzodiazepínicos pueden producir desfallecimiento brusco y ataxia, si además en estos pacientes existen enfermedades orgánicas cerebrales y alteraciones de la conducta consecuente, no obtienen mejoría y enfrentan riesgo de deteriorarse.
    Las dosis altas de estos ansiolíticos pueden inhibir los reflejos condicionados.
      Ha sido descrita  adicción con tolerancia y abstinencia al usarse dosis elevadas por tiempo prolongado, existe tolerancia cruzada entre las benzodiazepinas.         En la CIE 10 aparece un ítem
(F 13), dedicado a los trastornos mentales y del comportamiento debidos al consumo de sedantes e hipnóticos.
    Se han descrito manifestaciones  desagradables en pacientes que ameritaron ansiolíticos, podemos mencionar,  náuseas, molestias epigástricas, vómitos, diarrea o constipación, erupciones morbiliformes, urticarias, púrpuras, somnolencia, depresión, excitación paradójica, pérdida de la líbido, aumento del apetito con consiguiente aumento de peso.
    Los derivados benzodiazepínicos pueden inducir aumento en la actividad microsomal hepática, esto debe tomarse en cuenta cuando estos pacientes son medicados con otros fármacos. El riesgo de producir coma y muerte por sobredosis con los derivados benzodiazepínicos es menor que con otros fármacos.
    En el electroencefalograma pueden determinar la aparición de ondas lentas, así como ondas rápidas tipo beta. A dosis moderadas pueden producir inhibición de los núcleos talámicos y el sistema límbico, sin embargo, parece ser que la acción principal es a nivel subcortical sobre el hipotálamo, sistema activador mesodiencefálico y rinencéfalo; actúan poco sobre el sistema nervioso autónomo.
      La mayor parte del mecanismo  sináptico se debe a facilitación de la acción gabérgica, recordemos que el ácido gamma-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibidor.
    Dosis usuales:    
                 Clodiazepóxido      30 mg/día VO
               Alprazolam          4 mg/día VO
             Bromazepam        12 mg/día VO
                  Diazepan        20 mg/día VO
                 Lorazepan       7,5 mg/día VO

    Carbonato de litio: El litio es un metal alcalino, no se encuentra en la naturaleza como metal libre sino formando sales. En nuestro medio se usa el carbonato de litio. Cuando se administra a una persona, del 70 al 80% del litio que pasa al filtrado glomerular es reabsorbido por el túbulo proximal renal, resulta muy escasa la reabsorción en el túbulo distal. En el EEG se encuentra enlentecimiento con ondas theta. En el electrocardiograma puede encontrarse inversión de la onda T.
    El litio puede substituir en el organismo al sodio, potasio, magnesio y calcio. Las sales de litio se usan en psiquiatría en la terapéutica de las crisis maníacas, también como profiláctico de nuevas crisis. Los efectos beneficiosos, a dosis adecuadas, se logran de 7 a 10 días después de iniciado el tratamiento. Se necesitan en estos casos niveles sanguíneos de litio de 1 a 1,7 meq /litro.
    El uso más difundido en nuestro medio es como profiláctico, tanto de la aparición de crisis maníacas como de depresiones. Se puede usar tanto en trastornos bipolares como en monopolares, la evidencia de mejores resultados es en los bipolares.
    Los pacientes que no responden al litio como profiláctico constituyen minoría. Cuando ocurren episodios recurrentes en pacientes tratados de forma adecuada con litio, éstos tienden a ser menos severos y los períodos intercríticos  a ser más prolongados.
    Cuando se logra concentración sanguínea profiláctica de litio se puede observar temblor distal fino y discreto.
    Se han observado efectos beneficiosos en trastorno esquizoafectivo, también en  esquizofrenia cuando las manifestaciones afectivas son importantes. El litio a dosis útiles no produce sedación ni altera las pruebas psicológicas. La administración se realiza por la vía oral, la absorción es rápida y la eliminación se realiza por la orina. Es retenido en los huesos de donde se libera lentamente al suspender la administración, por lo que puede aparecer en sangre hasta una semana después de esta suspensión.
    Otros usos aparentemente beneficiosos del litio son: síndrome de tensión premenstrual, alcoholismo, diskinesia tardía, corea de Huntington, tortícolis espasmódica.
    La acción preventiva del litio para la psicosis afectiva se logra con niveles de 0,5-1 meq/l en sangre, doce horas después de la última administración del  litio. Se puede iniciar con 300 mg de carbonato de litio dos veces al día, después se hacen los ajustes necesarios de acuerdo a la litemia.                        Los efectos tóxicos ocurren  desde
2 meq /l. Al inicio del tratamiento se recomiendan litemias semanales el primer mes, mensuales el primer año y después se deben realizar de acuerdo a las necesidades de cada paciente. Cuando se suspende la ingestión de litio, la litemia cae a la mitad cada día. En el anciano la vida media del litio es de 36 a 48 horas, por lo que pueden lograrse niveles sanguíneos adecuados con dosis pequeñas, en ellos la toxicidad puede ocurrir con niveles bajos de hasta 1,5 meq/l.
    Entre los efectos indeseables se mencionan: molestias gastrointestinales, poliuria, disminución en la capacidad de concentrar la orina, aumento de peso, edema facial y de tobillos, acné, alergia cutánea, accesos epileptiformes, bocio eutiroideo, se ha asociado con hipotiroidismo y se han mencionado pocos casos de tirotoxicosis; en ancianos se ha presentado disartria. Se ha descrito fibrosis intersticial renal, por lo que se recomienda determinación de creatinina y clearence de creatinina dos veces al año.
    El comienzo de la intoxicación se manifiesta por diarrea, vómito, temblor grueso, lentitud psicomotora, somnolencia, vértigo, disartria; la intoxicación severa puede llegar al coma, hipertonía, hiperreflexia osteotendinosa, temblor generalizado, fasciculaciones musculares, las manifestaciones neurológicas pueden ser asimétricas; se recomienda la hospitalización inmediata, hemodiálisis, diuresis osmótica por infusión de manitol, alcalinización con lactato o bicarbonato de sodio.
    No se conoce antídoto para la intoxicación con litio. Las enfermedades renales y circulatorias ofrecen el mayor riesgo de intoxicación. El tratamiento con litio debe suspenderse durante el primer trimestre del embarazo. No deben ingerirse diuréticos conjuntamente con sales de litio.
    Evidencias importantes soportan la hipótesis de que el litio puede ejercer acciones antagónicas en las sinapsis mediadas por catecolaminas cerebrales. El Li aumenta la cantidad de noradrenalina metabolizada por lo que ésta disminuye en la hendidura sináptica. El proceso de exocitosis está mediado por un mecanismo dependiente del calcio, sobre el que puede ejercer influencia el Li. El Li estimula la captación de triptófano lo que da lugar a un aumento de la síntesis de serotonina.
    
Los antidepresivos: Constituyen un grupo de fármacos cuya indicación principal son los trastornos depresivos, no ejercen influencia importante sobre el organismo normal, en sanos su acción euforizante es pequeña.
    Se pueden clasificar de la siguiente manera:
    a) Tricíclicos o derivados del iminodibencilo.
-Imipramínicos: imipramina, trimeprimina, desipramina, clomipramina.
        -Dibenzocicloheptadieno: amitriptilina.
        -Dibenzocicloheptatrienos: protriptilina
        -Dibenzozepínicos: doxepin.
        -Dibenzoazepínicos: opipramol.
        -Dibenzodiazepínicos: dibenzepina.
    b) Derivados tetracíclicos: Maprotilina.
    c) Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)
            Derivados de la hidrazina: nialamida, isocarboxazida.
    d) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
        Fluoxetina-paroxetina-sertralina
    e) Inhibidores selectivos de recaptación de Noradrenalina:
        Reboxetina
f) Inhibidores de la Monoaminooxidasa, no hidrazínico, reversible:
       Moclobemida
g) Duales, inhibidores de recaptación de serotonina y de    noradrenalina:
    Venlafaxina
h) Otros: Trazodone (antagonista de receptores de serotonina 2ª y 2C, antagonista de receptores de dopamina)
          Bupropion (Inhibe recaptación de noradrenalina y dopamina)
          NaSSA: Mirtazapina (Bloquean receptores noradrenérgicos alfa 2 presinápticos y de serotonina 2 y 3 postsinápticos)
    Derivados tricíclicos: En su estructura son similares a las fenotiazinas. La desipramina es un desmetilderivado de la imipramina. La nortriptilina lo es de la amitriptilina.
    Los tricíclicos por mucho tiempo fueron considerados  la primera elección para el tratamiento farmacológico de la depresión; la dosis debe ser aumentada de manera progresiva hasta alcanzar la dosis óptima, la que debe mantenerse mientras existan las manifestaciones depresivas, entonces se iniciará una disminución lenta pero progresiva de la dosis, siempre de acuerdo a la evolución; existe también el uso como profiláctico de otros brotes depresivos. Si el cuadro es muy grave e intenso, se debe recurrir a la administración parenteral de fármaco antidepresivo, esto acelera la aparición de los efectos deseados. La elección se hará de acuerdo a los síntomas capitales que predominen.
    Se ha insistido en que la imipramina es poco eficaz en las depresiones delirantes. Se dice que la imipramina es menos sedante que la amitriptilina. Parece ser que la amitriptilina es más efectiva en mayores de 50 años de edad.
    Los niveles plasmáticos útiles se alcanzan a las dos semanas después de haber iniciado el tratamiento; hay que tener en consideración que algunos pacientes metabolizan la droga muy rápida o muy lentamente, lo que puede traducirse en niveles plasmáticos muy bajos o muy altos. De esta manera los niveles plasmáticos de los tricíclicos nos indicarán  sub o sobredosificación.
    Una práctica que se ha recomendado es la administración de una sola dosis de antidepresivo tricíclico, si es posible nocturna.
    Las dosis útiles de amitriptilina, imipramina y desipramina son hasta 300 mg/día, las que se alcanzan de la siguiente manera: Durante la primera semana 75 mg/día. Durante la segunda semana 150 mg/día. Durante la tercera semana 225 mg/día. Durante la cuarta semana 300 mg/día. La dosis no debe continuarse aumentando si el paciente mejora o si presenta efectos secundarios incapacitantes.
Clomipramina 25-125 mg/día
Trimeprimina  30-300 mg/día
Doxepina         30-300 mg/día
Para iniciarse los efectos beneficiosos se necesita tratamiento continuo de la siguiente manera:
Amitriptilina     3-  5   días
Desipramina     7-10   días
Imipramina     10-14   días
Doxepina        10-14   días
    Efectos secundarios:  Disminución del peristaltismo intestinal que puede llegar a íleo paralítico, sequedad de boca, dificultad para la acomodación del cristalino, dificultades urinarias, hipotensión ortostática, taquicardia, incremento de la ansiedad, insomnio, agranulocitosis (rara), leucocitosis, eosinofilia, ictericia colestática, estados confusionales, excitación, temblor de lengua y manos, arritmia cardíaca, modificaciones electrocardiográficas como prolongación de PQ o aplanamiento de la onda T, galactorrea, convulsiones, disartria, parestesias, ataxia. Algunos de los efectos secundarios se explican por los efectos anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos. En general los efectos secundarios tienden a desaparecer después de unos días o al reajustar la dosis.
    Contraindicaciones: No se debe iniciar el tratamiento a base de antidepresivos tricíclicos si el paciente ha estado ingiriendo IMAO, sin antes haberlos suspendido  por lo menos durante diez días.
    Se encuentran contraindicados también los tricíclicos en pacientes glaucomatosos y en los que presentan retención urinaria. Si el paciente posee una enfermedad cardiovascular se debe iniciar el tratamiento con antidepresivos tricíclicos a dosis muy bajas, el incremento debe ser  lento, con una vigilancia muy cercana del paciente. La única contraindicación absoluta de un antidepresivo tricíclico es el período de recuperación de un infarto miocárdico, sin embargo, debe extremarse la vigilancia o no usar en pacientes que tengan trastornos de conducción cardíaca, los antidepresivos tricíclicos pueden prolongar el intervalo QT.
    Mecanismos de acción: Inhiben la recaptación de la noradrenalina y de la serotonina liberadas en las terminaciones presinápticas. Algunos tricíclicos inhiben más la recaptación de noradrenalina, podemos mencionar la imipramina y su metabolito la desipramina y el tetracíclico maprotilina.
    Otros tricíclicos tienen mayor acción inhibitoria sobre la recaptación de serotonina como la amitriptilina y la clomipramina. Podemos inferir que los pacientes con déficit de noradrenalina responderán mejor a la imipramina y los que tienen déficit de serotonina responderán mejor a la amitriptilina. Se ha demostrado que los antidepresivos tricíclicos refuerzan la acción de la noradrenalina periférica y de las anfetaminas, son además antagonistas de la reserpina, se oponen a los efectos cataleptizantes de los neurolépticos, poseen acción anticolinérgica tanto periférica como central.  
    Intoxicación: Una sobredosis de antidepresivos tricíclicos puede producir agitación, delirium, convulsiones, hiperreflexia osteotendinosa, parálisis, trastornos en la regulación de la temperatura, midriasis,   coma,  depresión respiratoria, taquicardia, fibrilación atrial, flutter ventricular, bloqueo intraventricular. Una dosis diez veces mayor a la dosis usual diaria ingerida de una sola vez puede resultar letal.
    El tratamiento de la intoxicación consiste en la suspensión del fármaco, así como medidas sintomáticas y generales: aspiración o vómito del contenido gástrico, lavado gástrico con carbón activado, anticonvulsivos endovenosos, vigilancia estricta de la respiración y del funcionamiento cardíaco, la fisostigmina puede ser útil a bajas dosis, el bicarbonato y el propanolol pueden evitar arritmias cardíacas; se debe estar alerta ya que los problemas cardíacos pueden aparecer varios días después de iniciada la intoxicación.
    Interacciones farmacológicas: Los neurolépticos y el metilfenidato pueden inhibir el metabolismo de los tricíclicos, lo que puede determinar niveles plasmáticos altos con dosis relativamente bajas. Lo contrario puede ocurrir con los barbitúricos, que aceleran el metabolismo de los antidepresivos tricíclicos. Debemos recordar nuevamente el riesgo de crisis hipertensivas al usarlos junto con los IMAO, sin embargo, hay quienes piensan que esta combinación sí es posible hacerla sin que el riesgo sea importante.
    Inhibidores de la Mono-Amino-Oxidasa (IMAO): Se ha dicho que como antidepresivos son menos efectivos que los tricíclicos, sin embargo, hay pacientes que no responden a los tricíclicos y tienen buena respuesta con los IMAO. Se ha sugerido el uso de IMAO en depresiones atípicas, en cuadros fóbicos con depresión secundaria, también en depresivos con síntomas histéricos.
    Los IMAO se han clasificado en:
    a) Reversibles (moclobemida)
    b) Irreversibles 1) Hidrazínicos (fenelzina)
                   2) No hidrazínicos (tranilcipromina)
    También se han clasificado en:
        a) IMAO A (moclobemida, clorgilina)
        b) IMAO B (deprenil, pargilina, selegilina)            
    Dosis: Nialamida          100-500 mg/día
        Isocarboxazida    10-  50 mg/día
        Moclobemida    150- 600 mg/día      
    Los  IMAO reversibles (moclobemida) tienen ventajas sobre los  irreversibles. El inicio de los efectos es más rápido, no hay efectos prolongados al suspender el tratamiento; esto permite que el paciente pueda pasar de terapia IMAO reversible a otro tratamiento antidepresivo y viceversa, sin necesidad de un intervalo libre de tratamiento.
    Efectos secundarios: Pueden producir ictericia, aunque el daño hepatocelular no es frecuente. Se han descrito además, agitación, insomnio, hiperquinesia con elementos coreicos, aparición o incremento de sintomatología psicótica con hipomanía, manía, ideas delirantes y estados confusionales, hipotensión ortostática, crisis hipertensivas, cefalea occipital, taquicardia, sequedad de boca, constipación, diarrea, molestias epigástricas, náuseas y vómitos, hiperhidrosis, calores, dificultad miccional, disfunción eréctil, retardo eyaculatorio, discrasias sanguíneas. Se ha mencionado síndrome de abstinencia al suspender bruscamente su administración.
    Contraindicaciones: No deben usarse en pacientes que presenten hepatopatía ni en glaucomatosos, tampoco en pacientes con dermatosis alérgicas o fotosensibilidad. No deben usarse en pacientes sometidos a terapia electroconvulsiva porque pueden morir. También pueden considerarse contraindicaciones el alcoholismo, la hipertensión arterial, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la enfermedad celíaca.
    Mecanismos de acción: Como su nombre lo indica estos fármacos impiden la degradación oxidativa de las monoaminas y debido a esto aumentan sus niveles en los espacios intersinápticos. Se han descrito monoaminooxidasa A y B. La tipo A actúa preferentemente sobre la serotonina y la noradrenalina por lo que deben preferirse IMAO que actúen sobre la tipo A.
    Interacciones farmacológicas: Los IMAO no deben administrarse conjuntamente con reserpina, porque existe el riesgo de que se desencadenen estados confusionales y hasta convulsiones; tampoco se deben administrar con antidepresivos tricíclicos, dextrometorfano y meperidina. Si el paciente que está siendo tratado con IMAO ingiere simpático-miméticos o alimentos ricos en tiramina como quesos fermentados, arenques, hígados de pollo, higos en conserva, levaduras y vainitas, pueden presentar crisis hipertensivas. El tratamiento debe realizarse con bloqueadores alfa, como fentolamina o clorpromazina.
    La interacción IMAO-narcóticos tiene dos formas diferentes. Una excitatoria con agitación repentina, cefalea, hiper o hipotensión, hiperpirexia y coma, es determinada por hiperactividad serotonérgica central, ha sido producida por petidina y por dextrometorfano, y una forma depresiva con depresión respiratoria, hipotensión y coma, por acumulación de narcóticos no metabolizados.
    Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina  actúan inhibiendo la recaptación de serotonina y por consiguiente aumentando los niveles de este neurotransmisor en la hendidura sináptica. Tienen como grandes ventajas sobre los antidepresivos tradicionales que su dosificación es sencilla y que producen muy pocos efectos secundarios. La dosis de fluoxetina y paroxetina es 20 mg/día/VO en el desayuno. La dosis de sertralina es de 50 mg/día/ en la cena.  

 


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