El Disulfiram

El DISULFIRAM

        Conocí el disulfiram (disulfuro de tetraetiltiuram), como parte de una terapia mixta farmacológico-conductista, para el tratamiento aversivo del alcoholismo. La intención era que,  a través de las manifestaciones desagradables que padece un paciente que está consumiendo disulfiram, cuando es expuesto a ingesta alcohólica aguda, producir aversión al alcohol, luego de varias exposiciones.

   El disulfiram fue sintetizado por Grodzki en 1881, sólo para uso industrial (antioxidante en la industria del caucho). En 1945 Hald y Jacobsen  descubrieron por casualidad, que el uso concomitante de disulfiram y alcohol producía reacciones displacenteras, tales como: rubor, sensación de calor, palpitaciones, cefaleas, disnea, náuseas y vómitos. Esto permitió la introducción en 1948 del disulfiram, como una droga importante en el tratamiento del alcoholismo. Efectos similares se obtienen con  cianamida, sulfonilúreas, metronidazol y carbón animal. El antabuse es fabricado por Odyssey Pharmaceuticals. En sus inicios el disulfiram iba a ser utilizado como antiparasitario.

   El disulfiram se absorbe casi en su totalidad 80 a 95%, en forma rápida, en el tracto gastrointestinal, pero se reduce a dietilditiocarbamato o disulfidos mixtos, por el sistema glutationreductasa de los eritrocitos, éste se metaboliza en el hígado por glucuronización (Eneanya y col. 1981 citados por Ritchie M. 1986). El disulfiram se distribuye en tejidos y órganos. La fracción no absorbida se excreta en heces, metabolitos se excretan en orina, y metabolitos volátiles por la respiración http://www.mentalhealth.com/drug/p3=.a02.html

La vida media del disulfiram es larga, lo que puede permitir  ingerirlo dos o tres veces a la semana en dosis adecuada (Brewer C. 1984).

   El disulfiram modifica la trasmisión noradrenérgica por inhibición de la dopamina betahidroxilasa, por lo que ha sido usado experimentalmente para disminuir la síntesis de norepinefrina cerebral. La inactivación de la dopamina betahidroxilasa tiene como resultado la acumulación de dopamina, lo que puede explicar porque el disulfiram produce psicosis en algunos pacientes (Kaplan H. y Sadock B. 1980).

Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela
Genérica            Comercial               Presentación
Disulfiram          Antabus                Tab efervescentes   200 mg
(Calier Farmacéutica) (Spilva de L. A. y otras 2007-2008).

   

USOS EN PSIQUIATRIA

  El disulfiram sólo debe ser administrado por orden y bajo supervisión médica, en pacientes que decidan permanecer en estado de sobriedad.

   Según Selzer M. (1980) no existe justificación para realizar en un paciente pruebas de alcohol con disulfiram; con una descripción vívida de las consecuencias es suficiente. El disulfiram es un excelente adjunto para el tratamiento del alcoholismo. Los pacientes generalmente objetan el disulfiram, con el argumento de que ellos están decididos a contrarrestar su enfermedad alcohólica sin la ayuda artificial; lo mejor es no confrontar al paciente, y   convenir con él  que si recae en la ingesta alcohólica, deberá aceptar el consumo de disulfiram.

   El disulfiram actúa mejor en alcohólicos compulsivos maduros y motivados, que no sufren un trastorno poten­cialmente psicótico y  que tienden a seguir un patrón de borracheras en su hábito. Es de utilidad especial, para ayudar al paciente a pasar por períodos de estrés sin tomar un trago, o, como inductor de  abstinencia sostenida durante el ingreso a un programa de tratamiento. Es rara la prescripción de disulfiram de manera continua durante más de tres a seis meses, porque los efectos colaterales se relacionan con el tiempo de administración. Debe advertirse a los alcohólicos que toman disulfiram, los efectos colaterales y los riesgos de reacción entre el alcohol y este fárma­co. Deben recordarse  otras fuentes de alcohol, como salsas de vino y jarabes para la tos, lociones para después de afeitarse, desodorante en aerosol (Kanas N. 1989). Existe la  posibilidad de implantar tabletas de disulfiram, en una preparación especial que permite colocarlas en tejido celular subcutáneo, mediante un procedimiento quirúrgico sencillo, con la ventaja de no requerir ingesta diaria,  de         esta manera se logra que el fármaco se encuentre en el organismo hasta por nueve  meses.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              Como ya mencionamos, su uso fundamental ha estado en la producción de aversión al alcohol en pacientes alcohólicos. Debe ser usado como adjunto a un programa de recuperación completo,  no debe ser considerado un tratamiento total (Smith D. y Landry M. 1989).

   Procedimiento para la prueba aversiva según Brewer:

  1. Se administran 800 mg. de disulfiram el primer día, se reducen 200 mg. diarios, hasta  administrar 200 mg. diarios.
  2. Se mantiene el disulfiram a esta dosis durante cinco a quince días; se administran 12 ml. de brandy, o la bebida preferida por el paciente (5 ml. de etanol), con el estómago vacío, si no hay reacción, a los 20 minutos  se administran 25 ml. de brandy (10 ml. de etanol); con esta dosis puede presentarse rubor, taquicardia y alguna variación de tension arterial. Si no hay reacción, se incre­menta la dosis de disulfiram y se repite la prueba después de una semana, hasta que el resultado positivo es obtenido (Brewer C. 1984). En nuestro medio las tabletas de disulfiram son de 200 mg. Los mejores resultados aversivos se alcanzan cuando el paciente presenta junto con todas las manifestaciones descritas, náuseas y vómitos.

  
Algunos pacientes continúan bebiendo a pesar de recibir la dosis de mantenimiento de 200 mg/día. El pobre cumplimiento es la regla más que la excepción, pero esto puede mejorarse con la colaboración familiar, la trabajadora social y las  enfermeras de la comunidad. Muchos pacientes requieren dosis de mantenimiento más elevadas (Brewer C. 1984).

    El disulfiram ha sido propuesto para el tratamiento de la adicción a cocaína, porque detiene la metabolización de la dopamina, trasmisor que se libera abundante cuando se ingiere cocaína, el exceso de DA produce ansiedad, aumento de las cifras de tensión arterial, inquietud.
   
    EFECTOS SECUNDARIOS

   Pacientes y médicos han registrado numerosos efectos colaterales: insomnio o somnolencia, in­tranquilidad, problemas sexuales  (disminución de la líbido y de la capacidad eréctil), pobre memoria, cefalea, sabor desagradable (metálico o de ajo), olor corporal, halitosis, trastornos gastrointestinales y erupción. Estos efectos con frecuencia se usan como una razón para suspender el tratamiento o  como un argumento contra su inicio. Muchos efectos colaterales y casos reportados en la literatura, podrían ser consecuencia del abuso prolongado del alcohol, más que por el empleo de disulfiram.

   Algunos estudios (Rainey 1977 citado por Peterson G. 1980) han señalado, que pacientes que ingieren cantidades pequeñas de disulfiram como 125 mg/día, pueden tener un riesgo 3 a 4 veces mayor para desarrollar arterioesclerosis, al compararse con una población que no recibe la droga.

   Se han reportado efectos sobre el SNC, principalmente con sobredosis de disulfiram, tales como cambios EEG, convulsio­nes, catatonía o psicosis. Estos cambios también pueden ser relacionados con el abuso del alcohol. Daño neurológico periférico que incluye neuritis óptica, se ha descrito frecuentemente en conexión con una dosis diaria de 500 mg. Daño hepatotóxico también se ha descrito en casos aislados. No hay pruebas definitivas de actividad teratogénica o carcinogénica (Christensen J. et al. 1984). Hay quienes hablan de que su administración a mujeres embarazadas se acompaña de anomalías fetales (Kanas N. 1989).

   Se ha demostrado que el disulfiram produce reacciones psicóticas en alcohólicos vulnerables. Los sujetos en riesgo son pacientes que tienen concentraciones bajas de beta-hidroxilasa de la dopamina en el líquido cefalorraquídeo, los que reciben 500 mg. o más de disulfiram al día, y los que tienen antecedentes de depresión mayor, manía, personalidad limítrofe o esquizofrenia (Kanas N. 1989).

   La ingestión crónica de cantidades excesivas de disulfi­ram trae como resultado toxicidad por disulfuro de carbono, que se caracteriza por delírium, depresión, parkinsonismo, y neuropatía periférica, que sugieren acumulación del metabolito. También un síndrome talámico y coreoatetosis ha sido visto con intoxicación crónica de disulfuro de carbono, lo que lo hace posible en pacientes tratados con disulfiram (Peterson G. 1980).

    El disulfiram puede provocar neuritis óptica, polineuritis y neuropatía periférica. Hepatitis colestásica fulminante. Erupciones. Somnolencia. Fatiga (eutimia.com SALUD MENTAL DISULFIRAM).

    Uno en 15.000 pacientes desarrollará neuropatía periférica cada año, con frecuencia es mal diagnosticada y se dice que es neuropatía alcohólica. La neuropatía puede ser media o severa, esto depende del tiempo de exposición y de la dosis. En algunos casos deja secuelas permanentes.

     Hepatitis 1:30.000 pacientes al año. Axonopatía por alteración del citoesqueleto neuronal, la neuropatía depende de la longitud de la fibra (Bevilacqua J. y otros 2002).

   En una investigación realizada por Christensen J. et al. (1984), a un grupo de pacientes se le  administró disulfiram (200 mg /día.), a otro grupo se le  administró placebo. Este estudio no encontró diferencias significativas en los efectos colaterales de disulfiram y placebo, excepto para problemas sexuales.

Han sido reportadas dosis de hasta 6 gr., sin que produzcan daño (Brewer C. 1984).

   La expectativa sobre los efectos colaterales debe inducir a pensar  en la morbilidad y la mortalidad del abuso del alcohol no controlado (Brewer C. 1984).

    CONTRAINDICACIONES

  Según Brewer C. (1984) las contraindicaciones verdaderas son hipersensibilidad conocida y embarazo.

La presencia de antecedentes de enfermedad neurológica o mental psicótica, contraindica cualquier uso médico del  disulfi­ram.

    INTERACCIONES

   La cumarina resulta potenciada por el disulfiram. Con el metronidazol se producen estados confusionales (Christensen J. et al. 1984).

  Los antiácidos y el hierro disminuyen la absorción del disulfiram.

  El disulfiram inhibe las enzimas microsómicas hepáticas metabolizadoras,  interfiere así el metabolismo de la fenitoína, el clordiazepóxido, los barbitúricos y otras drogas, que pueden resultar potenciadas.  (Eneanya y col 1981 ci­tados por Ritchie M. 1986).

   Cuando se administra etanol a alguien que ha sido tratado previamente con disulfiram, la concentración sanguínea de acetaldehido se eleva de cinco a diez veces más que en el no tratado. A los 10 minutos se inician los síntomas previamen­te mencionados, que comienzan con vasodilatación, la du­ración del  “síndrome por acetaldehido" puede ser desde 30 minutos hasta varias horas. El acetaldehido se produce  como resultado de la oxidación inicial del etanol, por la al­coholdeshidrogenasa hepática, de inmediato es oxidado por acción de la aldehido deshidrogenasa, la que es inactivada en forma irreversible por el disulfiram, por lo que debe esperarse la síntesis de moléculas nuevas de la enzima (Ritchie M. 1986).

   La interacción entre el disulfiram y el alcohol es el ejemplo de una reacción, que no es un simple antagonismo, ni una simple potenciación. Una persona tratada con disulfiram que ingiera alcohol sufre una experiencia que no la produce ninguna de las dos substancias por separado,  que puede conducir a la muerte (Lasagna L. 1982).

La interacción con el alcohol es la base para su uso en la terapia aversiva a este, sin embargo, debe notarse la ausencia de complicaciones graves, en algunos pacientes que han ingerido alcohol mientras cumplían dosis altas de disul­firam (Brewer C. 1984).

    Los siguientes fármacos tienen reacciones adversas al ser administrada en pacientes que reciben disulfiram: amitriptilina, isoniazida, metronidazol, fenitoína, benzodiacepinas, morfina, petidina, barbitúricos (Wikipedia Disulfiram).

La isoniazida produce marcha inestable y alteración marcada del funcionamiento cerebral al administrarse en conjunto con disulfiram. La combinación disulfiram y nitritos o bromuro de etileno en animales causa aumento de la incidencia de tumores. Durante el tratamiento y en pacientes tratados con digitálicos debe controlarse la potasemia (eutimia.com SALUD MENTAL).

    BIBLIOGRAFIA

    BEVILACQUA J. DÍAZ M. DÍAZ V. SILVA C. LAUEL F. Neuropatía por disulfiram. Comunicación de tres casos clínicos. Revista Médica de Chile v.130 n.9 Santiago sep. 2002. pp 1037-1042.
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0034-988720020009000/28script=sci_arttext

   BREWER C. How Effective is the Standard Dose of Disulfiram? A Review of the Alcohol-Disulfiram Reaction in Practice. British Journal of Psychiatry. 144: 200-202. 1984.

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http://www.eutimia.com/psicofarmacos/antialcohólicos/disulfiram.htm

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   LASAGNA L. Algunas Interacciones Medicamentosas Adversas. Psicofarmacología a los treinta años de progreso. Editado por Lipton M., Dimascio A., Killan K., Espaxs. 1982.

   PETERSON G. Organic Mental Disorders Induced by Drugs or Poisons. Comprehensive Testbook of Psychiatry/III. Edited by Kaplan H., Freedman A., Sadock B. Volume 2, Third Edition.           1980.

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   SMITH D. y LANDRY M. Trastornos por el Uso de Substancias Psicoactivas: Drogas y Alcohol. Psiquiatría General. Howard Goldman. 2º edición. El Manual Moderno. 1989.

    SPILVA DE L. A. MUKTANS S.Y. NAVARRETE M. R. Guía Spilva de las Especialidades Farmacéuticas. XXX edición. GLOBAL Ediciones S.A. Caracas 2007/2008 p.1081.

    WIKIPEDIA. DISULFIRAM. http://es.wikipedia.org/wiki/Disulfiram  

 


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