Valproato

VALPROATO (2-propilpentanoato)

    Es una cadena de ácido carboxílico desarrollado en su origen y usado para el tratamiento de la epilepsia. Es usada para una variedad de trastornos que incluyen convulsiones tónico-clónicas, crisis de ausencia simples y complejas, crisis mioclónicas, espasmos infantiles y epilepsia fotosensitiva.  La literatura desde 1966 sugiere que el valproato también puede ser efectivo en trastornos psiquiátricos. En especial en la fase maníaca del trastorno bipolar (Pope H. et al. 1991).   Ha sido aprobado para el tratamiento de la manía aguda, también en la profilaxis de pacientes bipolares refractarios, estudios abiertos sugieren que tiene efectos importantes en la prevención de recurrencias maníacas y depresivas en pacientes cicladores rápidos y otras presentaciones refractarias, incluyendo aquellos pacientes con manía disfórica (Post et al 1997).

    El valproato suprime las despolarizaciones transitorias desarrolladas por NMDA, regula los trasportadores de glutamato glial, facilita la eliminación del glutamato en las sinapsis. Reduce la expresión sináptica de receptores de ácido propiónicoalfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA) inducida por activación glutamatérgica (Ponce G. 2008).

    El divalproex es un complejo oligomérico de valproato sódico y ácido valproico. Existe evidencia controlada de que el divalproex es un tratamiento efectivo para la manía aguda, es tan efectivo en pacientes maníacos hospitalizados con o sin curso de ciclos rápidos, la respuesta es equivalente en pacientes que previamente respondieron o no  a litio. El regreso a las condiciones de normalidad absoluta en tres semanas no es usual.

El divalproex se ha administrado en dosis de hasta 1.000 mg/día, dividido en tres dosis, 30 minutos después de las comidas.

Algunos estudios indican que el litio es relativamente inefectivo en algunos subtipos de enfermedad bipolar: manía mixta o disfórica, variantes de cicladores rápidos, y manía secundaria a enfermedad orgánica. Estudios sugieren  que el valproato o la carbamacepina pueden ser más efectivos en pacientes con estos subtipos. La administración de divalproex como terapia de mantenimiento por períodos largos  es prometedora (Bowden Ch. 1994).

    En un trabajo publicado por Pope (Pope et al 1991), que consistió en un estudio doble ciego con placebo y valproato, en 36 pacientes que cumplieron los criterios de la DSM III R para trastorno bipolar, fase maníaca, el valproato demostró ser significativamente superior a placebo en reducir la manía y en mejorar el funcionamiento mental general. La mayoría de las respuestas clínicas observadas aparecieron dentro de los primeros cuatro días de encontrarse concentraciones séricas al menos de 50 mg/L. se sugiere que esta droga es útil en el tratamiento de pacientes maníacos que han fallado en responder al litio o que no lo toleran.

    Los efectos colaterales mas comúnmente descritos han sido síntomas gastrointestinales, sedación, aumento del apetito con incremento de peso. Pérdida del cabello, temblor y ataxia. Elevación de las enzimas aminotransferasas hepáticas fueron notadas en algunos pacientes. La experiencia en la terapeutica neurológica indica que han sido descrito casos de muerte por hepatotoxicidad. Afortunadamente tal fatalidad es rara y sólo se ha descrito en pacientes pediátricos o en adultos que han estado recibiendo anticonvulsivantes múltiples. En individuos mayores de 10 años de edad, que han recibido valproato como única medicación, no se han reportado casos de hepatotoxicidad (Pope et al. 1991).

El uso de la combinación de Li y valproato está ganando terreno, parece ser un regimen inocuo y efectivo. La adición de valproato al Li ha sido reconocida como un tratamiento de primera línea para la manía que es refractaria a la monoterapia con Li, por otra parte el tratamiento de elección para manía aguda con respuesta parcial o inadecuada al valproato es la adición de Li. Generalmente la adición de valproato es más efectiva para pacientes cicladores rápidos o episodios mixtos. Entre los potenciales efectos secundarios aditivos de la combinación se encuentra ganancia de peso, sedación, quejas gastrointestinales, y temblor (Freeman and Stoll 1998).

    La combinación valproato CMP ha sido encontrada efectiva, pero su inocuidad ha sido cuestionada. Los niveles sanguíneos deben ser monitoreados. La CMP induce el metabolismo de ambos y el de si misma, el valproato está en el sistema citocromo P450 3A3/4, por lo que puede disminuir las concentraciones séricas de ambas drogas e incrementar el riesgo de recaídas, por lo que dosis grandes de valproato son necesarias cuando se usa con CMP. Además el valproato puede inhibir el metabolismo de la CMP y desplazar de las proteínas y en algunos casos incrementar los niveles de CMP libre. Esta interacción droga-droga puede resultar en neurotoxicidad aun cuando los niveles de valproato sean bajos (Freeman M and  Stoll A. 1998).

    Es probable que el valproato el anticonvulsivante asociado a mayor número de malformaciones congénitas, tales como, defectos del tubo neural, craneofaciales, cardiovasculares, esqueléticos, la exposición a valproato antes de la cuarta semana de gestación se acompaña de riesgo de 1-2% de espina bífida sobre todo con dosis superiores a 1.000 mg. Es característica la presencia de síndrome fetal a nivel facial por valproato en más de la mitad de los casos, estrechamieno bifrontal, hipoplasia de la parte media de la cara, puente nasal ancho nariz corta con anteversión de los orificios nasales, epicanto, micrognatismo, surco medio superficial del lado superior, labio superior fino, labio inferior grueso. Cuadros de hepatotoxicidad, coagulopatías, hipoglicemia neonatal, retraso del crecimiento intrauterino. El valproato atraviesa la barrera placentaria. Se debe evitar en lo posible el uso de valproato durante el embarazo y no se debe superar 1.000 mg/día, dosis fraccionadas o liberación prolongada. Se recomienda el uso de folato 4-5 mg/día, vitamina K 10-20 mg/día. El valproato parece ser bien tolerado durante la lactancia (Doménbech J. 2008).
El peso de la evidencia apoya la conclusión de que la exposición in útero a valproato causa efectos adversos subsecuentes sobre el desarrollo cognitivo en el niño. La FDA concluye la siguiente guía para los médicos:

    1. Informar a las mujeres
    2. Aconsejar a las mujeres
    3. Pesar el beneficio cuando deba usarse
    4. No tratar o tratar de forma inadecuada epilepsia o trastorno bipolar durante el embarazo incrementa el riesgo de complicaciones en el embarazo de la madre y el desarrollo del niño
    5. La mujer que toma valproato no debe embarazarse
    6. Informar eventos adversos con valproato (Jeffrey S. 2011).

    Los datos registrados de más de 800.000 nacimientos sugieren que las nuevas drogas antiepilépticas no incrementan el riesgo para defectos al nacer (Molgaard-Nielsen 2011).
La prevalencia del uso de drogas antiepilépticas en embarazadas 0,2% a 0,5%. La mayoría para epilepsia, otras son prescritas para el tratamiento de trastornos  bipolar, migraña y síndrome doloroso neuropático.
Los antiepilépticos de primera generación como valproato, fenobarbital, fenitoina y CMP se han sociado con defectos al nacimiento.
Hallasgos de estudios aprobados por la FDA concluyen que exposición prenatal a valproato causa efectos adversos subsecuentes sobre desarrollo cognitivo.
Los profesionales de la salud deben informar del riesgo incrementado para efectos adversos sobre desarrollo cognitivo con exposición prenatal a valproato,  también el riesgo de malformaciones mayores que incluyen defectos en el tubo neural (Meador K. 2009).
Lamotrigina fue la más prescrita, los investigadores encontraron que el riesgo con dosis altas fue mayor que con dosis bajas.
Los autores concluyeron que las drogas antiepiléticas más nuevas cuando son usadas en el primer trimestre no parecen ser teratógenas en humanos.

    Resultados publicados de un gran estudio aleatorio, controlado, por investigadores de Alzheimer´s Disease Cooperative, señalan que no sólo es inefectivo el valproato, sino que también está asociado con eventos adversos incrementados: somnolencia, temblor, diarrea, trastornos de la marcha, debilidad (Tariot P. y otros 2011).

    GLOSARIO

    Iminoestilbeno (dibenzoazepina) Amina terciaria tricíclica.

    Distrofia Simpática Refleja (RSD) Conjunto de síntomas que se desarrollan en piernas y/o brazos después de fracturas y otras lesiones. Dolor persistente, cambios en temperatura de piel, enrojecimiento, inflamación, dificultad para moverse. Causa desconocida.

    Vasopresina Hormona antidiurética, oligopéptido, nueva aminoácidos. Producida en hipotálamo, se almacena en neurohipófisis. Concentraciones elevadas el locus caeruleous y sustancia negra. Hace que los riñones conserven agua.

    Síndrome de Reye Frecuente en menores de 10 años, vómitos, síndrome confusional, hepatomegalia, somnolencia, coma. Esteatosis hepática microvesicular. SNC edematoso. Trastorno mitocondrial sistémico que impide oxidación de grasos.

    Naloxona Antagonista de los receptores opioides, usado en intoxicación aguda por opiáceos.

    Androstenodiona Producida por glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, precursor de andrógenos y estrógenos.

    Divalproex sódico Es un derivado del ácido valproico, liberado y absorbido desde el intestino más lentamente que el ácido valproico.

    Variables categóricas Categorías o grupo de pertenencia: frecuencias, porcentaje, moda. Algunos casos: mediana. Gráficos: sectores, barras.

    EAC Ensayo Aleatorio Controlado.

    BPRS Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica. Valora la respuesta al tratamiento farmacológico en pacientes psicóticos. Diagnóstico y clasificación sindrómica del cuadro clínico.

    Análisis de Supervivencia Se  mide el tiempo que transcurre hasta que sucede un evento de interés.

 


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