Ácido Valproico

ÁCIDO VALPROICO

    DEFINICIÓN:

    Es un anticonvulsivante con uso importante en psiquiatría como estabilizante del humor. El ácido valproico (AVP) se encuentra disponible en diferentes preparaciones (ácido valproico, valproato de sodio, valproato de magnesio, divalproato de sodio), con cualquiera que se utilice el principio activo es siempre el ión valproato, que en el estómago se convierte rápidamente en ácido valproico. El divalproato de sodio es una presentación con capa entérica que contiene partes iguales de ácido valproico y valproato de sodio. La valpromida es una amida primaria del ácido valproico que se encuentra disponible en Europa, tiene el doble de potencia de la droga original (Wikinski F. Jufe G. 2005).

    HISTORIA:

    Existen reportes de beneficios del uso de AVP para el manejo de trastorno del humor desde el decenio de los 60. La experiencia temprana en Europa enfocó el interés en la terapia de mantenimiento de enfermedad maníaco-depresiva, con pacientes estabilizados con valproato o valpromide por más de 10 años, usando una droga sola o en conjunto con otros psicotrópicos. Algunos investigadores también estudiaron la droga en manía aguda, casi siempre en combinación con antipsicóticos y la encontraron beneficiosa, con frecuencia se reducía la dosis de antipsicótico.

    El AVP se utilizó primero como estabilizante del humor en 1966 por Lambert y sus asociados. Los resultados favorables en una población heterogénea de pacientes psiquiátricos fueron seguidos por  estudios en EEUU (Janicak 1993).

    ESTRUCTURA QUÍMICA:

Divalproato sódico (C8H16O2)+ (C16H3NaO4).
Ácido Valproico. Ácido 2-propilpentanoico. (C8H16O2).
Valproato Sódico. Ácido dipropil-acético. (C16H3Na04)

    El AVP es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple (ácido graso de cadena ramificada corta) llamado también ácido n-dipropil-acético (Hernández de González M. 2007).

    EFECTOS SECUNDARIOS:

    Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea. Sedación. Temblor. Aumento de peso. Alopecia transitoria. Edema. Calambres abdominales.

    Cognitivos y Conductuales: Dificultad para realizar tareas. Hiperactividad. Agresividad. Depresión. Psicosis.

    Idiosincrásicos: Aumento de transaminasas. Insuficiencia hepática. Síndrome de Reye. Pancreatitis. Trombocitopenia. Rash. Dermatitis alérgica.

    El AVP puede producir fotosensibilidad (Triple i 2005).

    La insuficiencia hepática puede ser mortal, ha sido informada en pacientes menores de 10 años de edad, que recibían más de un anticonvulsivante. La incidencia 1 en cada 40.000 casos. Es conocida la muerte de adultos por insuficiencia hepática en pacientes con monoterapia con AVP. Se ha recomendado evaluar funcionalismo hepático durante las primeras fases del tratamiento y luego cada 3 a 6 meses.

    En sobredosis aguda el AVP puede ocasionar coma y muerte. La hemodiálisis y la naloxona pueden prevenir o revertir esta complicación (Janicak 1993).

    El AVP puede ser teratogénico. La incidencia de espina bífida está entre 1 y 5%. Pueden presentarse malformaciones congénitas craneofaciales, digitales y urogenitales (Wikinski S. Jufe G. 2005).
En lactantes expuestos a anticonvulsivantes se ha descrito un síndrome de anomalías menores caracterizadas por orejas rotadas, puente nasal plano,  hipoplasia ungueal (Hollander E. Wong Ch. 2007).

Son mencionados casos de trombocitopenia, alteraciones de la función plaquetaria,  disminución de los factores K dependientes de la coagulación durante el segundo y tercer trimestres, con el riesgo de hemorragias intrauterinas que pudiesen afectar al SNC y ocasionar secuelas neurológicas. Ha sido descrita hipoglicemia en recién nacidos hijos de madres tratadas con AVP (Wikinski S. Jufe G. 2005).

    El AVP puede producir las siguientes modificaciones:

    Aumentar: la hormona luteinizante y foliculoestimulante,   la androstenodiona, la gamma glutamiltransferasa, el ácido aminolevulínico, el ácido propiónico.
El AVP puede disminuir: el ácido úrico, los ácidos grasos libres, los ácidos orgánicos,  la acilcarnitina, la alanina, la amilasa, el amonio, los anticuerpos anti DNA,  la bilirrubina,  las cetonas, las colinesterasas, los eosinófilos,  el estradiol, la fosfatasa alcalina,  el GABA, el glicerol, la glicina,  la glucosa, la glutamina, el glutatión peroxidada, la hemoglobina, el índice de andrógenos libres, la insulina,  el lactato, la lactato deshidrogenasa, la leptina,  la LH, los linfocitos, la lipasa, los macrocitos,  los neutrófilos, el piruvato,  la progesterona, las proteínas en orina, la serina,  el sodio, la T3, la T4 libre, la taurina, la testosterona, el tiempo de protrombina, el tiempo de sangría, la TSH.

    Disminuir: el betahidroxibutirato,  el 3-hidroxibutirato, el acetoacetato, la ACTH, la agregación plaquetaria, la albumina, la biotina, la biotinidasa, el colesterol, la creatinina, los eritroblastos, el factor de Von Willebrand, el factor VIII, el fibrinógeno, los fosfatos, la FSH, la glutatión reductasa, la hormona de crecimiento, las inmunoglobulinas, el LDL colesterol, los leucocitos, el pH, las plaquetas, la prolactina, el selenio, la somastostatina, la superóxido dismutasa en GR, la T4, la testosterona libre, el Zinc (Wikinski S. Jufe G.2005).

FARMACOCINÉTICA:

    El AVP se administra por VO. El valproato sódico se puede administrar IV. La absorción es rápida en el estómago, con biodisponibilidad cercana al 100%; los alimentos disminuyen la velocidad de absorción. Los niveles sanguíneos pico se alcanzan entre 1-2 horas después de administración oral en ayunas y 4 a 5 horas si es con alimento. El rango de vida media está entre 6 a 16 horas. Se metaboliza  en el hígado, se elimina por la orina. La unión de AVP a proteínas es alta. El nivel mínimo esperado para sus efectos psicotrópicos es de 50 ug/ml (Janicak 1993). Los pacientes con ciclotimia o con trastorno bipolar II  podrían responder a  a niveles plasmáticos inferiores a 50 ug/ml (Jufe, 2001). La eliminación renal es del 70%, en pequeñas cantidades por las heces. Sólo el valproato libre tiene actividad farmacológica porque es el que se difunde en el cerebro (Índice de drogas).

La sal magnésica del ácido valproico se absorbe rápido después de su administración por VO, es mejor tolerada y con menos efectos secundarios digestivos. La distribución en el SNC es amplia (Índice de drogas).

    Todas las presentaciones del ácido valproico (excepto las de liberación lenta) tienen una biodisponibilidad cercana al 100% cuando  se administra por VO. Los preparados de liberación lenta tienen una biodisponibilidad de 80 al 90%. El divalproato de sodio alcanza su pico plasmático en 4 a 8 horas, tiene cubierta entérica y se absorbe sólo a nivel intestinal. Los preparados de divalproato de sodio de liberación retardada alcanzan el pico plasmático  en 7 a 14 horas.

El metabolismo es muy complejo, se generan al menos 10 metabolitos, algunos con efecto antiepiléptico, tóxicos o de ambas clases. El metabolismo que predomina es por oxidación y glucuronización. La conjugación con el ácido glucurónico es la principal vía metabólica, ocurre a nivel del retículo endoplasmático (Índice de drogas)  La semivida de eliminación es de 6 a 16 horas, aumenta en los ancianos (VADEMECUM ácido valproico).

El AVP presenta bajo pasaje a la leche materna, puede llegar hasta un 10% de la concentración plasmática materna. Se han informado reacciones adversas graves en niños amamantados cuyas madres recibían este compuesto, como anemia y trombocitopenias reversibles al suspender el fármaco. El riesgo de hepatotoxicidad fatal por ácido valproico es mayor en niños menores de dos años (Wikinski S. Jufe G. 2005).

    FARMACODINÁMICA. MECANISMO DE ACCIÓN:

    La eficacia anticonvulsiva del ácido valproico se puede relacionar con su capacidad de incrementar los niveles de GABA en el SNC. El AVP inhibe la degradación del GABA por la inhibición de la GABA transaminasa (Janicak 1993). Se ha dicho que el AVP actúa suprimiendo la excitación cíclica neuronal mediante inhibición de los canales de sodio voltaje-dependientes (VADEMECUM Ácido Valproico).

    El efecto de AVP sobre los niveles de GABA es muy rápido y pudiese ser debido a su rápida recaptación en los tejidos y terminales nerviosos, a través de un transportador de ácidos grasos de cadena mediana y porque, a su vez, disminuye el catabolismo de GABA. Disminuye los niveles de aspartato y otros aminoácidos excitatorios. Bloquea la entrada de sodio voltaje dependiente y aumenta la conductancia de los canales de potasio en células granulares cerebelosas, ha sido demostrado el mismo efecto para el litio. El AVP inhibe la actividad de glicógeno Sintasa Kinasa-3. El litio y el AVP regulan la glicógenosintasakinasa-3. El litio y AVP regulan la glicógenosintasa lo que aumenta la actividad de unión del DNA de AP-1. La glicógenosintasa3-beta juega un papel importante en eventos de regulación a largo plazo en SNC.

    El AVP tiene efecto antiapoptótico a través de la sobre-expresión  de la proteína antiapoptóticas: Bel-2.

    Evidencias de efecto del AVP sobre estrés oxidativo y procesos de isquemia reperfusión (Hernández de González M 2007).

    INTERACCIONES:

    El AVP puede aumentar los niveles de CMP hasta niveles tóxicos. A diferencia de la CMP no estimula su propio metabolismo pero si puede inhibir el sistema enzimático responsable para el metabolismo de otros agentes, lo que conduce a incrementar sus niveles sanguíneos.

    El metabolismo del AVP puede ser inducido por la amitriptilina. El metabolismo de  los antidepresivos tricíclicos puede ser inducido por AVP.

    Los efectos de la fluoxetina sobre CYPIID6 pueden aumentar la concentración plasmática de CMP y AVP  (Janicak 1993).

    El AVP puede inhibir el metabolismo de: fenobarbital, primidona, difenilhidantoína, benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos, ISRS, antivirales. La consecuencia es que puede producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas drogas (Wikinski S. Jufe G. 2005).

    Los antidepresivos disminuyen el umbral convulsivo y pueden antagonizar el efecto anticonvulsivante del valproato (Bazire S.1999).

    El aciclovir disminuye las concentraciones sanguíneas de ácido valproico (Diccionario de Especialidades Farmacéuticas 2009).

    USOS EN TERAPÉUTICA PSIQUIÁTRICA:

    El AVP es un estabilizante del humor, efectivo como tratamiento alternativo al litio para tratamiento de la manía. También puede ser beneficioso como terapia de mantenimiento y como profiláctico. Se ha estudiado el efecto profiláctico de divalproex sódico en cicladores rápidos y los resultados han sido similares a estudios  con litio. Desde hace mucho tiempo, psiquiatras han adoptado el litio como droga de primera elección para el tratamiento del trastorno bipolar. En pacientes que han tenido respuesta parcial o insuficiente con frecuencia se han tratado  con CMP o con ácido valproico, algunos responderán de manera tardía.

Manía complicada con manifestaciones psicóticas se puede beneficiar de AVP, valproato, o divalproex, potenciado con antipsicóticos.

    Ha sido reportado beneficio al usar AVP en pacientes con descontinuación de BZD después de una dependencia prolongada; puede explicarse por propiedads ansiolíticas potenciales del AVP.

    Existen evidencias que apoyan el uso del AVP para el tratamiento de trastorno de pánico, por su efecto sobre el sistema gabaérgico, puede usarse solo o en combinación con otros agentes gabaérgicos como el clonazepam, puede ser útil en el tratamiento de pacientes con trastorno de pánico resistentes a otras terapias. Se ha mencionado la utlilidad del AVP en el tratamiento del trastorno de estrés posttraumático  (Janicak P. 1993).

    El ácido valproico se asocia a mejoría de irritabilidad, ansiedad, ira, impulsividad, hipersensibilidad al rechazo. La combinación topiramato y valproato puede producir mejor control de la agresividad y la agitación (Días Marsá M. 2008).

    Los pacientes con trastornos impulsivos comórbidos o con personalidades impulsivas pueden mejorar  con estabilizadores del estado de ánimo (Hollander E. Wong Ch. 2007).

El AVP es preventivo de la migraña, disminuye la descarga de las neuronas serotoninérgicas previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña.

    El AVP es antianóxico a nivel periférico, por lo que evita la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva (Índice de drogas).

    En una investigación realizada en la Universidad Centro Occidental Lisandro Alvarado por María Hernández de González concluyó:

  1. El pretratamiento con AVP redujo el déficit neurológico en ratas sometidas a isquemia-reperfusión. Puede ser alternativa terapéutica en tratamiento de shock agudo.
  2. El AVP disminuye la muerte por apoptosis inducida por isquemia-reperfusión.
  3. El AVP tiene efecto neuroprotector contra radicales libres en ratas sanas sometidas a la isquemia reperfusión cerebral y estrés oxidativo (Hernández de González M. 2007).

    DOSIFICACIÓN:

    La dosis de inicio del tratamiento con ácido valproico es de 250 a 500 mg BID: niveles sanguíneos entre 50-120 ug/ml. La mayoría de los pacientes requieren 750-1250 mg/día para alcanzar estos niveles. El AVP se encuentra bastante ligado a proteínas, el mínimo de droga libre se encuentra disponible en concentraciones de hasta 50 ug/ml, lo que define el rango terapéutico más bajo. El límite superior  está en niveles cercanos a 70-90 ug/ml. Como la vida media es corta los niveles sanguíneos deben controlarse entre 3 a 5 días. La dosis se incrementa hasta alcanzar el efecto óptimo o que aparezcan efectos adversos intolerables.

    El AVP en manía aguda ofrece la posibilidad de utilizar dosis de carga del fármaco. Se inicia con una dosis de 20 mg/Kg/día, a las 12 horas se inicia la administración en dos tomas (10 mg/Kg BID) (Jufe 2001).

Se ha mencionado la eficacia y acortamiento de la latencia para el uso de dosis de carga IV 1.200 a 1.800 mg/día, el ajuste posterior se realiza de acuerdo a los efectos adversos, al sexto día ya se debe haber alcanzado el equivalente por VO en presentación de liberación lenta.  La sobrecarga con divalproato de sodio es en general bien tolerada y reduce los síntomas maníacos en tres días. En pacientes estables y asintomáticos se hacen dopajes plasmáticos, pruebas de función hepática y hemogramas cada seis días. (Jufe 2001).

    Cuando se decide iniciar el uso de AVP sin estar presentes manifestaciones de manía aguda, se inician dosis bajas como 250 mg en la noche, se aumenta lentamente hasta alcanzar 250 mg TID si los efectos adversos no se hacen intolerables. Si la intención del uso de AVP es para controlar síntomas de manía, la dosis se puede aumentar de 250 a 500 mg/día cada tres días hasta 1.800 mg/día.

    Hasta que se haya logrado la estabilización clínica del paciente se puede realizar un estudio plasmático semanal, se sugiere hacer también pruebas de funcionalismo hepático,  hemograma, así como recuento plaquetario.

    En ciclotimia o trastorno bipolar II pueden utilizarse dosis menores de ácido valproico hasta 500 mg/día (Jufe, 2001).

    El AVP puede usarse en el estatus epiléptico refractario a diazepam IV, en adultos 400 a 600 mg como enema o supositorios, niños 20 mg/Kg/ enema rectal.

    El AVP puede usarse en hipo resistente 15 mg/Kg/día.

    Otro uso posible importante del AVP es en trastornos de conducta en pacientes dementes, 125 mg/día que se aumenta 125 mg/día cada 3 a 6 días hasta alcanzar el control de los síntomas o hasta valores plasmáticos terapéuticos.

    En el déficit de atención con hiperactividad o desordenes disruptivos del comportamiento en adultos y en niños mayores de 10 años de edad, 750 a 1.000 mg/día por 5 semanas.

    En trastornos límite de personalidad, adultos, 1325 mg/día por 10 semanas (VADEMECUM Ácido Valproico).

CONTRAINDICACIONES:

    El AVP está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática; durante embarazo; en pacientes que se conoce hipersensibilidad previa al AVP (Janicak P. 1993).

 

    PRESENTACIONES EN VENEZUELA:

    Valcote: tableta entérica de divalproato sódico 250 mg, 500 mg.

    Valcote ER: divalproato sódico. Tabletas de liberación prolongada de 500 mg.

    Valpron: ácido valproico. Adultos y niños mayores de 15 años. 15 mg/Kg/día, aumento 5-10 mg/Kg/día semanal, máximo 60 mg/Kg/día. Tabletas de 260 mg y 500 mg.

Valpron: valproato de sodio. Frasco de 30 ml solución gotas 200 mg/ml. 200 mg de valproato de sodio equivale a 137,7 mg de ácido valproico. Jarabe 290 mg, 5 ml. 290 mg de valproato de  sodio equivale a 250 mg de ácido valproico.
(Diccionario de Especialidades Farmacéuticas PDR 2009).

 


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