Carbamazepina

CARBAMAZEPINA

    DEFINICIÓN:

    La Carbamazepina (CMP) es un anticonvulsivante, con eficacia particular en pacientes con epilepsia psicomotora o ataques parciales complejos. Es  efectivo en inhibir la amígdala sometida a kindling (encendido). Es útil en el tratamiento de: la neuralgia del trigé­mino, la tabes dorsal, el dolor del miembro fantasma, las distrofias simpatéticas, la esclerosis múltiple, la neural­gia del glosofaríngeo. Resulta más efectiva contra el dolor paroxístico que contra la sensación dolorosa subjetiva crónica (Post R. et al. 1982).

    HISTORIA:

    La primera investigación empírica acerca de CMP fue realizada por Dehing en 1968; mientras estudiaba los efectos conductuales de este anticonvulsivante en pacientes epilépticos, apreció que tenía un efecto antiagresivo. La CMP fue usada como antimaníaca por investigadores japoneses. Las propiedades de CMP en manía y depresión fueron presentadas en EEUU por Post, Ballenger y Reus en la 131st Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Atlanta, May 1978. (Janicak P. 1993 p 342).

    ESTRUCTURA QUÍMICA:

    La CMP es un derivado del iminoestilbeno, su estructura química es semejante a la de la imipramina.

    EFECTOS SECUNDARIOS:
 
Antidiurético
Hipotiroidismo
Irritabilidad
Agresión
Confusión
Agranulocitosis
Anemia Aplásica
Sedación
Cefalea
Náuseas
Necrolisis epidérmica

Hay acuerdo general en que los valores plasmáticos de CMP se encuentran entre 5 a 12 microgr/ml,  más altos se asocian con más efectos colaterales desagradables (Post R. et al. 1983).

   La CMP es un agente antidiurético, que es usado en el tratamiento primario de la diábetes insípida. El efecto antidiurético de la CMP es atribuido a la inducción de sensibilidad renal incrementada a la hormona antidiurética, aunque la secreción central de ésta también se ha implicado. Debido a esto se sugiere el uso de CMP, tanto en pacientes afectivos que no responden al Li, como en aquéllos que presentaron diábetes insípida como consecuencia del uso prolongado del Li (Brooks S. and Lessin B. 1983). Se conocen algunos ejemplos de intoxicación hídrica; hay datos consistentes para pensar que produce efectos agonistas a la vasopresina (Post R. 1984).

   Estudios en pacientes epilépticos han reportado  niveles substancialmente más bajos de T4 y de T3 en pacientes que están tomando CMP. Hipotiroidismo clínico es raro. La dismi­nución puede deberse a reducción de la síntesis o a metabo­lismo periférico, que incrementa cambios en las hormonas ligadas a proteínas. Se han encontrado las hormonas tiroideas  disminuidas en pacientes respondedores a la CMP (Roy-Byrne P. et al. 1983).

   Ha habido pocas menciones de irritabilidad, agresión y  confusión, en pacientes con daño cerebral que reciben tratamiento con CMP (Reynolds E. 1983).

   La CMP se ha implicado en agranulocitosis y  anemia aplásica, pero son realmente infrecuentes. Se ha estimado que estos efectos hematológicos ocurren sólo en 1 en 10.000 a 120.000 pacientes (Pellock J. 1987 citado por Post 1997). Hart R. y Easton J. (1982) hicieron las recomendaciones siguientes: 1) Reportar complicaciones hematológicas serias de CMP al manufacturador. 2) Realizar  hematología completa que incluye recuento plaquetario antes del inicio de la terapia. Alteraciones en estos resultados o, combinación con otras terapias mielotóxicas le confieren riesgo especial (clozapina). En estos grupos se debe  evitar la CMP. 3) La hematología debe repetirse cada dos semanas los dos primeros meses de tratamiento, los pacientes deben estar instruidos para consultar al presentarse cualquier signo sospechoso. 4) Si se desarrolla leucopenia, se debe estar pendiente cada dos semanas, para ver si hay regreso a los resultados originales. Si es posible debe reducirse la dosis de la droga,  la presencia de infección o de leucope­nia severa obliga a la interrupción inmediata del uso de CMP (Luchins D. 1984).

   Luchins (1984) reportó agranulocitosis en un paciente esquizofrénico que murió, posiblemente como consecuencia del uso de CMP. La CMP ha sido implicada también en otras com­plicaciones hematológicas severas, como anemia aplásica, con una prevalencia de 1 en 50.000.

   Algunos pacientes presentan: fatigabilidad, boca seca, temblor, cefalea, náuseas, visión borrosa, erupción en piel e  hiponatremia moderada sin significación clínica (Post R. 1984). En muchos pacientes se presenta diplopía, ataxia, y sedación (Klein E. et al. 1984).

    La CMP en el anciano puede provocar una mayor frecuencia de reacciones adversas; tanto en la insuficiencia hepática como en la renal pueden aparecer alteraciones farmacocinéticas y una reducción de la velocidad de eliminación. Ante una elevación de las transaminasas o con síntomas de toxicidad atribuibles a una disminución del aclaramniento renal se deberá reducir la dosis

   Cuando se emplea la CMP se debe vigilar el funcionamien­to: renal,  hepático y hematológico. La toma de CMP durante el primer trimestre del embarazo se acompaña de riesgo de defectos del tubo neural del 0,5 al 1%, así como hendidura palatina, malformaciones cardiovasculares y del tracto urinario. La toxicidad fetal incluye discracias sanguíneas, coagulopatías, reacciones cutáneas y hepatotoxicidad. A pesar de que los riesgos son menores a los del valproato se aconseja vigilancia prenatal. El uso de folato durante la gestación, hematología periódica y concentraciones de enzimas hepáticas en los lactantes, son convenientes (Domenech J. 2008).

    Un estudio ha revelado una asociación significativa entre CMP-reacción de hipersensibilidad inducida, rash en piel y el alelo HLA-A 3101 en descendientes de europeos. La presencia del alelo incrementa el riesgo de 5 a 26% mientras que la ausencia reduce el riesgo de 5 a 38%.
El factor genético HLA-B 1502 es bien conocido que predice el riesgo de severa reacción de ampoyas con CMP en población asiática.((exantema máculopapular) (Pei Chen 2011). (Brooks M. 2011).
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FARMACOCINÉTICA:

    La CMP se absorbe de manera lenta, e impredecible. El pico plasmático se alcanza entre 1 y 8 horas después de la toma. La forma de liberación lenta, administrada en dos tomas diarias, parece producir un nivel plasmático más estable que las de liberación inmediata. La CMP sufre metabolismo hepático extenso con recirculación enterohepática. La CMP se biotransforma por CYP3A4 y el 2D6, dando origen a muchos metabolitos, varios de los cuales presentan actividad antiepiléptica. La vida media varía de 30 a 60 horas luego de una dosis única, de 5 a 20 horas luego de múltiples dosis, esto ocurre como consecuencia de metabolismo autoinducido (Weiler M. y col. 1991). La fijación a las proteínas plasmáticas se produce hasta aproximadamente un 75%, las concentraciones en LCR parecen corresponder a la concentración de droga libre en plasma (Rall T. y Schleifer L. 1986). La CMP por actividad microsomal hepática se convierte en Carbamazepina- 10-11-epóxido, que tiene la misma eficacia antiepiléptica que la CMP y produce efectos neurotóxicos cuando se acumula; La vida media del 10-11-epóxido es de 6 a 7 horas. Hay evidencias de que este metabolito tiene propiedades psi­cotrópicas activas en el hombre (Post R. et al. 1984).

    La autoinducción metabólica  puede tener significación clínica, dado que una dosis eficaz en el comienzo del tratamiento puede volverse ineficaz en el transcurso de unas semanas debido a la caída del  nivel plasmático, esta autoinducción se estabiliza entre 3 a 6 semanas. La CMP también produce inducción  enzimática del metabolismo de muchas otras drogas.

    La biodisponibilidad ha sido estimada alrededor del 75 al 85%.

   Los niveles de CMP en LCR (2,06 microgr/ml) es el 31% de lo encontrado en plasma (6,55 microgr /ml) en pacientes tratados con 1.055 mg/día por 33 días. CMP-10-11 epóxido en LCR es el 63% del encontrado en plasma. Las concentraciones de CMP-10-11 epóxido en plasma y en encéfalo pueden llegar a ser  el 50% de las de CMP. La eficacia anticonvulsiva de la CMP está entre 6 a 12 microgr /ml. en plasma,  para efectos psicotrópicos positivos es similar (Post R. et al. 1983).

    La CMP es poco soluble en los fluidos gastrointestinales por lo que  del 15 al 25% de lo administrado se excreta sin modificar por las heces.

FARMACODINÁMICA. MECANISMOS DE ACCIÓN:
  
La CMP bloquea la recaptación de norepinefrina, pero parece disminuir la liberación de la misma (Post R. et al. 1982). Algunos reportes sugieren que la CMP inhibe la ade­nilciclasa en el cerebro (Klein E. et al. 1984).

   Se ha señalado que la CMP parece inhibir la recaptación  de norepinefrina por los sinaptosomas. Se ha propuesto que la CMP podría suprimir  las manifestaciones de abstinencia alcohólica  al incrementar la disponibilidad de catecolaminas en el receptor (Flygenring J. et al. 1984).

    El principal mecanismo de acción de la CMP es su capacidad para estabilizar la forma inactiva del canal de sodio,   inhibir la neurotrasmisión glutamatérgica,  aumentar el calcio libre intracelular inducido por NMDA y por glicina (Ponce G. 2008).

 

    INTERACCIONES:

    Existen indicios de que los pacientes que reciben CMP requieren dosis más altas de neurolépticos, porque baja los niveles sanguíneos de éstos, posiblemente a través de induc­ción enzimática (Lusznat R. 1988).

   La cimetidina interfiere con el metabolismo de drogas metabolizadas por citocromo P448 y P450 como la CMP y la difenilhidantoína (Miller D. and Macklin M. 1983).

   El fenobarbital y la fenitoína pueden aumentar el metabolismo de la CMP,  es probable que ésta acentúe la biotrasformación de fenitoína, así como la conversión de primidona en fenobarbital. La CMP puede deprimir las concentraciones de valproato administrado al mismo tiempo. El metabolismo de la CMP es inhibido por el propoxifeno y        por la eritromicina (Rall T. y Schleifer L. 1986).

Se ha comprobado que el uso combinado de CMP, valproato, y fenitoína o fenobarbital, se asocia con una incidencia inusitadamente alta de anormalidades fetales (Lindhout y col. 1984, citado por Rall T. y Schleifer L. 1986).

     La combinación de CMP y clozapina es contraindicada.  La CMP y la clozapina producen problemas hematológicos.  La CMP baja los niveles de clozapina. Se ha reportado un caso de sindrome neuroléptico maligno en un paciente que tomaba la combinación (Freeman M and Stoll A 1998).

 

    USOS EN PSIQUIATRIA:

    La CMP, el litio, los betabloqueadores, pueden ser efectivos para el manejo de agresividad y agitación crónicas, su utilidad en casos agudos no es importante (Janicak P. 1993. p 115)

   El tratamiento se inicia generalmente  con una dosis de 200 mg/día fraccionada en dos tomas, se aumenta gradualmente hasta alcanzar de 600 a 1.200 mg/día, frac­cionada en tres tomas diarias (Rall T. y Schleifer L. 1986).

   La CMP puede tener efectos antimaníacos y antidepresivos.

    La CMP está aprobada en 107 países para ser usada en la enfermedad afectiva.

   Evidencia reciente indica que, la CMP tiene efecto antidepresivo, que oscila de bueno a moderado en el 50% de los pacientes depresivos uni y bipolares, con más efectividad en los que sufren depresión más severa (Roy-Byrne P. et al. 1984).

    Algunas evidencias sugieren que un patrón de hipermetabolismo cerebral, particularmente en los lóbulos temporales, está asociada con la respuesta antidepresiva a la CMP (Post 1997).

   Dos grupos de médicos japoneses reportaron que, la CMP es un tratamiento efectivo para la manía (Takezaki y Hanaoka 71, Okuma 73, citados por Lusznat R. 1988).

La eficacia antimaníaca aguda de la CMP o de la oxcarbamacepina está apoyada por diferentes investigaciones; su magnitud, tiempo de evolución y porcentaje de respuesta son comparables  a los neurolépticos (Post et al 1997).

   La eficacia clínica en el síndrome maníaco es de inicio rápido, mientras que el efecto antidepresivo tiende a ocurrir después de algunas semanas de administración de CMP. Hay también inicio rápido de la mejoría del sueño, tanto en maníacos como en depresivos, en la primera semana de administración; el incremento del sueño es predominante en estadios 3 y 4, no hay sedación diurna inconveniente. La dosis oscila entre 400 y 2.000 mg/día, con un promedio de 1.000 mg/día, con niveles plasmáticos entre 6 y 12 microgr/ml, lo que coincide con la dosis usada para el tratamiento de la epilepsia (Post R. 1982).

   En una investigación realizada por Kishimoto A. et al. (1983), la CMP fue más efectiva en casos  de psicosis afectivas iniciadas antes de los 20 años de edad, pacientes con patrón continuo de episodios alternantes (cicladores rápidos) respondieron mejor que aquéllos con una historia intermitente de manía y depresión.

La CMP puede ser efectiva en algunos pacientes que no responden al Li. La necesidad clínica de CMP hoy es más importante en los pacientes que responden pobremente al Li. La CMP debe considerarse una alternativa válida en pacientes que tienen enfermedad renal preexistente (Klein E. et al. 1984).

   La CMP puede ser una terapia alternativa en pacientes que presentan neurotoxicidad mientras están tomando Li.

    La CMP puede ser usada simultáneamente con Li.

   La CMP puede aumentar los efectos deseados de los antidepresivos tricíclicos.

La CMP puede ser efectiva especialmente en pacientes con alteraciones del SNC con síndromes afectivos (Folks D. 1982).

   La CMP puede tener eficacia profiláctica en algunos pacientes con enfermedad maníaco depresiva, quienes no han respondido a agentes psicotrópicos de uso más rutinario, incluye al carbonato de Litio y a los neurolépticos. La observación de recaída al descontinuar la CMP, soporta la conclusión de que la mejoría observada durante el tratamiento con CMP no fue debida a remisión espontánea, o a atenuación del curso natural de la enfermedad (Post R. et al. 1983).

    Algunos pacientes pierden la capacidad de respuesta a la CMP, así ocurre con otros estabilizadores del humor como litio y valproato, al ser usados por largo tiempo como si se tratase de un patrón de tolerancia (Post et al 1997).

   La CMP puede ser útil para suprimir conductas paroxísticas. La CMP es beneficiosa en el tratamiento de esquizofrenia con episodios de violencia. Se puede pensar que la CMP  suprime conductas paroxísticas por un mecanismo independiente de sus propiedades anticonvulsivas. Anormalidades conductuales paroxísticas pueden identificar  un grupo de pacientes que responden al tratamiento con CMP (Garbutt J. and Loosen P. 1983).

    En pacientes ancianos, dementes, funcionalmente deteriorados, con agitación, agresivos, se ha encontrado mejoría de la agitación con CMP, después de seis semanas con dosis  de 300 mg/día y niveles de 5.3 microgr/ml. Se han reportado tics, ataxia, somnolencia, deshidratación,  inestabilidad postural (Tariot P. et al 1998).

La eficacia de la CMP en dolor paroxístico, síndromes afectivos y síndromes ictales constituyen un espectro único, que no es compartido por el carbonato de litio que se limita a la manía y a la depresión, ni por los neurolépticos clásicos que son efectivos en manía y en esquizofrenia (Post R. 1984).

    En la actualidad se está diciendo que el uso de la CMP en el trastorno bipolar está declinando por las dificultades que generan las interacciones farmacocinéticas de la CMP con otras medicaciones, sus efectos colaterales, y la popularidad que ha adquirido el valproato. Sin embargo, el uso concurrente de Li y CMP es aún común. El Li y la CMP pueden actuar sinergísticamente. Se han reportado casos de neurotoxicidad con el uso concomitante de Li y CMP. Pacientes con preexistente enfermedad del sistema nervioso central pueden ser vulnerables de manera especial a esta combinación, y en estos pacientes debe evitarse (Freeman M and Stoll A. 1998).

   En Europa la CMP se usa en el tratamiento del alcoholismo  y de la abstinencia alcohólica, ya que mejora con rapidez los síntomas de abstinencia y reduce los síntomas psiquiátricos asociados. Malcom R. et al. (1989) condujeron una investigación doble ciego por 7 días, controlada, en la que se comparó CMP con Benzodiazepina, en el tratamiento de la abstinencia alcohólica en alcohólicos hospitalizados. CMP 800 mg/día. Oxazepam 120 mg/día. Los resultados documentan, que la CMP es tan efectiva como el oxacepam en el tratamiento de abstinencia alcohólica en alcohólicos varones hospitalizados. Los síntomas psiquiátricos pueden ser reducidos más rápidamente por CMP que por oxacepam; además debe considerarse ventajoso que la CMP no es droga de abuso.

La CMP se ha usado con buenos resultados en el tratamie­nto del delírium tremens (Flygenring J. et al. 1984).

    El uso de la CMP en el Trastorno Límite de la Personalidad se ha asociado a un descenso significativo del número de intentos de suicidio y de los episodios de descontrol grave, con mejoría de la ansiedad, de la ira y de la euforia. Reducción significativa de impulsividad  y comportamiento más reflexivo (M. Días Marsá 2008).

   La CMP ha sido indicada para el tratamiento de: las crisis tonicoclónicas, las crisis  parciales con sintomatología compleja, las neuralgias del trigémino y del glosofaríngeo. Se la considera una droga primaria en el tratamiento de todos los tipos de epilepsia, excepto las ausencias.

DOSIFICACIÓN:

    Se inicia con una dosis de 100 a 200 mg una a dos veces/día con las comidas, se pueden aumentar 100 a 200 mg cada tres días, hasta alcanzar 600 a 1.000 mg/ día, o hasta que aparezcan efectos secundarios no tolerables, si esto ocurre se pueden disminuir 200 mg o esperar que los efectos desaparezcan. El aumento rápido de las dosis puede producir náuseas, vómitos,  sedación, ataxia o diplopia. El rango de dosis es de 200 a 1800 mg/día. La dosis de mantenimiento suele estar cercana a 1.000 mg/día. La dosis diaria se fracciona hasta en tres tomas, los de liberación lenta dos tomas /día (Jufe 2001).

 

    CONTRAINDICACIONES:

    Previo al inicio del tratamiento con CMP se debe realizar un examen físico y una buena anamnesis, tendiente a recabar información acerca de la existencia de enfermedades hematológicas, hepáticas, cardíacas, renales, deben además hacerse los exámenes de laboratorio correspondientes (Wikinski S. Jufe G.2005).
 
PRESENTACIONES EN VENEZUELA:

     Denominación Genérica, Comercial y Presentación en Venezuela
Genérica            Comercial               Presentación
Carbamazepina    Tanfedín              Comp   200 mg
Tegretol               Comp LC 200 y 400 mg
Comp 200 mg 
Susp 2%

 


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